Vítězství ve válce proti malárii

Každých 12 sekund zemře jedno dítě na malárii. Nové iniciativy k prevenci a léčbě malárie by mohly na přelomu století zachránit životy jedné čtvrtiny těchto dětí.

Když Američané myslí na dětské nemoci, málokdy myslíme na malárii. Přesto je hlavní příčinou úmrtí mezi dětmi na světě. Každý rok zemře na malárii více než 2,5 milionu, většina z nich v Africe. A ti, kteří přežijí chronickou infekci, trpí kombinací anémie a potlačení imunity, která je činí zranitelnými vůči dalším smrtelným nemocem.

Tento příběh byl součástí našeho vydání ze srpna 1997

• Viz zbytek čísla
• předplatit

Mezi dospělými žijícími v oblastech s vysokým přenosem je malárie nejlépe považována za chronickou, vysilující nemoc, která své oběti připravuje o roky produktivity. Jediné kousnutí komárem může přenést jednoho ze čtyř parazitů, kteří způsobují malárii, a uvést do pohybu záchvaty horečky, zimnice a nevolnosti, které se mohou opakovat týdny. A v některých oblastech lidé dostanou až 300 infekčních kousnutí ročně. Podle zprávy Světové banky z roku 1993 představuje malárie celosvětovou zátěž pro veřejné zdraví, hned po tuberkulóze mezi infekčními chorobami. V subsaharské Africe, kde dochází k většině případů malárie a téměř ke všem úmrtím souvisejícím s malárií, je malárie ztracena více let života než jakákoli jiná nemoc.

Navzdory masivnímu úsilí o vymýcení této nemoci v 50. a na počátku 60. let 20. století je dnes na světě více lidské malárie než kdykoli jindy v historii. Na celém světě je malárií nakaženo více než 500 milionů lidí; jedna čtvrtina světové populace je ohrožena infekcí. A riziko roste s tím, jak změny životního prostředí a rozsáhlá migrace sbližují lidi a komáry a jak si paraziti vyvíjejí rezistenci vůči po sobě jdoucím generacím léků.

Malárie zmátla některé z nejlepších myslí tohoto století. Sto let po zjištění, že komáři přenášejí malárii, stále o této nemoci nevíme tolik, abychom ji trvale porazili. Ale máme nástroje, jak omezit jeho šíření a dramaticky snížit rychlost, s jakou děti umírají. Naším cílem by mělo být snížit dětskou úmrtnost na malárii alespoň o jednu čtvrtinu před přelomem století, o polovinu v jeho prvním desetiletí a o více než 90 procent v jeho druhém desetiletí. Přezkoumáním úspěchů i neúspěchů minulosti můžeme vyvinout účinnější a komplexnější strategii veřejného zdraví, která tohoto smrtícího protivníka zadrží a pod kontrolou.

Učení se z neúspěchu

Obnovený zájem o malárii doma i v zahraničí z něj činí politicky vhodnou dobu pro nové iniciativy. Články v populárním tisku i vědeckých časopisech upozornily na hrozící krizi, kterou nemoc představuje. V lednu 1997 se odborníci na malárii z 35 zemí a zástupci hlavních agentur, které financují výzkum malárie, sešli na mezinárodní konferenci, aby se zabývali šířením této choroby v Africe. A Světové zdravotnické shromáždění, řídící orgán Světové zdravotnické organizace (WHO), přijalo rezoluci vyzývající členské státy, aby obnovily svůj politický závazek v boji proti malárii a zaručily dostatečné financování, personál a další zdroje k udržení tohoto úsilí.

Není to poprvé, co se veřejné a soukromé agentury soustředily na útok na nemoc. V 50. letech WHO, Mezinárodní fond pro mimořádné události OSN (UNICEF) a Organizace OSN pro výživu a zemědělství nadšeně prohlásily, že nastal správný čas odstranit malárii jako problém veřejného zdraví na celém světě. Programy eradikace malárie, které sponzorovali, se spoléhaly na kombinaci prevence – postřik insekticidem DDT – a včasnou identifikaci a léčbu infikovaných jedinců, nasadili arzenál nových antimalarických léků, z nichž nejznámější byl chlorochin. (Ačkoli WHO popsala toto úsilí jako globální eradikační kampaň, subsaharská Afrika nebyla zahrnuta v raných fázích, pravděpodobně proto, že vysoké přenosové rychlosti, nedostatek administrativních a finančních zdrojů a logistické problémy s dosahováním venkovských oblastí byly tak skličující. Pravděpodobně bylo v plánu zahrnout Afriku poté, co byl úspěch prokázán jinde.)

Navzdory původnímu slibu kampaň DDT selhala. Programy v mnoha zemích s endemickým výskytem malárie nebyly schopny udržet úroveň důkladnosti a účinnosti potřebné k tomu, aby byl postřik zbytkovým insekticidem účinný. Výsledkem bylo nedostatečné nebo nepravidelné pokrytí. Komáři, kteří přežili nízké dávky insekticidu, se rozmnožili a vytvořili populace škůdců přenášejících malárii odolných vůči insekticidům. V reakci na nepravidelné postřiky komáři jednoduše změnili své chování – přestali se například usazovat na zdech postřikovaných domů a přesunuli se do okolní vegetace, která tomu tak nebyla.

Tam, kde program eradikace malárie fungoval, se brzy stal obětí vlastního úspěchu. Vzhledem k tomu, že výskyt malárie se v těchto oblastech stal zanedbatelným, mezinárodní organizace snížily klasifikaci onemocnění jako prioritní zdravotní problém; na národní úrovni politici a vládní agentury svou podporu stáhly. Výsledkem bylo dramatické oživení infekce. Například na Srí Lance dosáhl výskyt malárie nejnižšího bodu v roce 1963, kdy bylo hlášeno 17 případů. Do roku 1969 však počet registrovaných případů vystřelil zpět na více než půl milionu. Dnes Srí Lanka, stejně jako většina ostatních malarických zemí, stále bojuje s kontrolou této nemoci a vzdala se cíle eradikace. Celkově měla eradikační kampaň mimo Spojené státy, Evropu a některé části severní Afriky jen malý výsledek.

Politické selhání těchto raných snah bylo spojeno s rozvojem rezistence vůči drogám. Již v roce 1960 se v jihovýchodní Asii a Jižní Americe začaly šířit kmeny Plasmodium falciparum, parazita způsobujícího nejsmrtelnější formu malárie u lidí, na chlorochin. V jihovýchodní Asii se rezistence na léky druhé generace, jako je Fansidar, rychle objevila po jejich zavedení pro léčbu infekcí rezistentních na chlorochin. Rezistence na chlorochin i Fansidar se nyní rozšířila do Afriky a infekce multirezistentním P. falciparum jsou nyní běžné v mnoha oblastech, kde je parazit endemický.

Vzhledem k tomu, že parazit představuje pohyblivý cíl pro léky a insekticidy, žádná jediná chemická sloučenina jej pravděpodobně neporazí. V 50. letech jsme měli nejlepší zbraně proti malárii, jaké jsme kdy měli, ale nedokázali jsme nemoc dostat pod kontrolu. Neúspěch těchto předčasných eradikačních kampaní ukazuje, že k vyřešení problému je zapotřebí více strategií – a trvalé nasazení značných zdrojů.

Během posledních dvou desetiletí jsme však tuto lekci nedokázali aplikovat. Minulé intervence skutečně udělaly více pro vymýcení financování výzkumu malárie než pro odstranění nemocí. V prvních letech úsilí o eradikaci se DDT jevila tak slibně, že mezinárodní agentury viděly jen malou potřebu tuto nemoc dále studovat. Teprve v roce 1965, 15 let po zahájení eradikačního programu, začala WHO konečně podporovat výzkum malárie. Snížení důrazu na vědu v kombinaci s poklesem počtu malariologů způsobilo, že země nebyly připraveny vypořádat se s krizí, které dnes čelíme.

Výzkum malárie je stále silně podfinancovaný. Podle zprávy z roku 1996 vydané Unit for Policy Research in Science and Medicine (PRISM) z Wellcome Trust, soukromé charitativní organizace, která je jedním z hlavních sponzorů biomedicínského výzkumu, se výdaje na výzkum malárie rovnají přibližně 42 USD na úmrtí, zatímco výdaje pro výzkum nemocí, jako je AIDS, rakovina nebo astma, jsou 100 až 1000krát vyšší. Podle zprávy PRISM bylo v roce 1993 celosvětově vynaloženo na výzkum malárie pouze 84 milionů dolarů. Největší podíl – více než čtvrtina – byl věnován výhradně vývoji vakcín. Naděje na porážku malárie skutečně po desetiletí spočívala převážně na víře, že vakcína proti této nemoci je hned za rohem.

Hádanka částečné imunity

40 let vědci pracovali na vytvoření vakcíny proti malárii, inspirováni úspěchem tohoto přístupu proti neštovicím, žluté zimnici a dětské obrně. Na rozdíl od těchto jiných typů infekcí však malárie vyvolává pouze částečnou imunitu u těch, kteří onemocní. Po několika záchvatech nemoci si člověk vyvine dostatečnou imunitu, aby zabránil těžké infekci a úmrtnosti, ale přesto může onemocnět. Navíc i takto omezenou imunitu lze udržet pouze častou reinfekcí. Ideální vakcína – taková, která by mohla poskytnout plnou a trvalou ochranu před nemocí – by tedy musela fungovat lépe než přirozená imunita, což je ambiciózní cíl, pro který neexistuje precedens. Pokud by se vědcům podařilo vyvinout vakcínu, která by napodobovala přirozeně se vyskytující imunitu, mohla by zachránit miliony dětských životů. Malárii by to však nevymýtilo tak, jako vakcíny vymýtily neštovice.

Nikdo nezná mechanismus, kterým se lidé nakonec stanou částečně imunní vůči malárii. Může to souviset se složitostí parazita. Nedávná práce ukázala, že parazit malárie exprimuje repertoár tisíců povrchových molekul neboli antigenů, které se neustále mění v průběhu jediné infekce. Parazit tedy představuje pohyblivý cíl pro imunitní systém hostitele: v době, kdy hostitel tvoří protilátky v reakci na jeden antigen, parazit již přešel na nový.

Navzdory těmto potížím se vědci velmi přiblížili vývoji vakcín, které fungují. Jejich úsilí se zaměřilo na tři hlavní fáze životního cyklu parazita. První typ vakcíny se zaměřuje na sporozoit, formu, ve které parazit vstupuje do těla hostitele, aby se zabránilo jeho infekci. Druhá, známá jako vakcína Spf66, se snaží zničit parazita až poté, co napadne červené krvinky hostitele – přístup, který by mohl vytvořit částečnou, ale ne úplnou imunitu. A třetí typ se zaměřuje na oocystu, fázi životního cyklu parazita, která se vyskytuje pouze u komára. Cílem této takzvané altruistické vakcíny je blokovat přenos z člověka na člověka prostřednictvím komára. Když se komár živí krví očkovaného člověka, pozře nejen parazita, ale také protilátky specifické pro cílové antigeny. Tyto protilátky zabrání tomu, aby se parazit vyvíjel a množil v komárech a následně se přenesl na jiné lidi. Tento druh vakcíny neochrání očkovanou osobu před nákazou malárií, ale očkování dostatečného počtu lidí v dané oblasti by mohlo podstatně snížit počet infekčních kousnutí, která obyvatelé obdrží.

Všechny tyto vakcíny ukázaly slibné výsledky u zvířat, ale žádná nefungovala dobře u lidí. Nikdo neví, proč parazit působí u lidí jinak než u zvířat, a není jasné, kdy a jak tuto mezeru v našich znalostech překleneme. Zpráva Institutu medicíny (IOM) o prevenci a kontrole malárie z roku 1991 shrnula výsledky očkovacího programu proti malárii s opatrným optimismem. To, co jsme se naučili z těchto počátečních studií, může pomoci při navrhování další generace vakcín, ale navzdory talentům, nadějím a finančním prostředkům věnovaným tomuto řešení zůstává účinná vakcína proti malárii přesně tam, kde byla posledních 40 let: dráždivě mimo dosah.

Vzhledem k tomu, že účinná vakcína je vzdálena roky, ne-li desetiletí, a že nejlepší vakcína bude mít pravděpodobně jen omezený dopad na prevenci nemocí, musíme ustoupit a znovu zdůraznit jak prevenci, tak kontrolu. Jedním z velmi slibných způsobů prevence malárie je použití moskytiér ošetřených bezpečným, biologicky odbouratelným pyrethroidním insekticidem k ochraně spících dětí. Na počátku 90. let byly ve čtyřech afrických zemích, které představovaly různá rizika malárie – Burkina Faso, Ghana, Keňa a Gambie – provedeny čtyři rozsáhlé, randomizované, kontrolované komunitní studie, aby se zjistil dopad používání ošetřených sítí na úmrtnost dětí. mladší pěti let. Tříleté zkoušky, které proběhly pod záštitou Rozvojového programu OSN (UNDP), WHO a Světové banky, se zúčastnilo téměř půl milionu lidí a 20 výzkumných ústavů a ​​dárců. Výsledky byly dramatické: dětská úmrtí ze všech příčin klesla o 15 procent v Burkině Faso, o 17 procent v Ghaně, o 33 procent v Keni a o 25 procent v Gambii. (Dřívější studie v Gambii snížila dětskou úmrtnost o 63 procent, ale tato studie byla založena na 100% dodržování. Větší studie hodnotily ložní sítě v reálných podmínkách, ve kterých se dodržování pohybovalo od 20 procent do 90 procent.) Velikost snížení úmrtnosti ukazuje buď na to, že malárie je nejdůležitější příčinou úmrtí ve věkových skupinách zahrnutých do studií, nebo že prevence malárie u malých dětí nějakým způsobem pomáhá snížit jejich pravděpodobnost úmrtí na jiné nemoci. Tyto výsledky naznačují, že pokud by byly síťky na postele široce dostupné, mohly by zachránit životy až 500 000 afrických dětí ročně.

Síťky na postele zatím nejsou v Africe široce dostupné a ty, které stojí za kus mezi 25 a 30 dolary, jsou daleko mimo dosah průměrné rodiny. Lokálně vyráběné sítě však mohou stát pouhých 5 USD; roční dodávka insekticidu stojí mezi 50 centy a 1 dolarem. Ačkoli je tato částka stále vysoká v poměru k ročnímu peněžnímu příjmu (v některých regionech mezi 300 a 400 USD), existuje důvod se domnívat, že by si to mohla dovolit většina afrických rodin. Podle WHO utratí africké rodiny každý rok až 65 dolarů (nebo pětinu svých příjmů) za antimalarika, spirálky proti komárům a repelenty proti hmyzu, aby se chránily před malárií, s omezeným účinkem. Pokud by se tyto výdaje daly přesměrovat na cenově dostupné sítě na postel impregnované insekticidy, celkové rodinné výdaje by ve skutečnosti klesly.

WHO studuje způsoby, jak propagovat a distribuovat sítě na postel impregnované insekticidy. Stejně jako postřik insekticidy je i distribuce sítí na postele dlouhodobým závazkem, proto je klíčové zajistit, aby byl tento zásah udržitelný. Spíše než pouhé darování sítí by mezinárodní agentury měly podporovat místní iniciativy nebo jinak spolupracovat s místními výrobci, aby zajistily, že síťky do postelí budou dostupné všem dětem za cenu, kterou si jejich rodiny mohou dovolit. WHO a další mezinárodní agentury by také měly financovat výzkum a vývoj nových insekticidů, které lze bezpečně použít na sítě na postele, protože dříve nebo později se komáři, kteří přenášejí, pravděpodobně stanou odolnými vůči pyrethroidním insekticidům.

Od bolesti hlavy po kóma

Ačkoli zlepšení v prevenci jsou slibná, diagnostika a léčba léky zůstávají hlavními pilíři kontroly malárie na celém světě. Klíčem k účinné léčbě onemocnění je rychlá diagnostika a správná léčba. Pacient s malárií, který přijde ráno na kliniku a stěžuje si na bolest hlavy, může, pokud není léčen, upadnout do kómatu v polovině odpoledne. Čím déle je epizoda malárie neléčena nebo léčena neúčinně, tím vyšší je úmrtnost.

Ve velké části rozvojového světa však systémy primární zdravotní péče nejsou schopny zajistit včasnou diagnostiku a léčbu. Diagnostika malárie je obtížná, protože příznaky infekce, zvláště časné, jsou nespecifické – horečka, zimnice, bolest hlavy. Ve venkovských podmínkách se diagnostika i léčba často zpožďují, protože pacienti musí cestovat, aby se dostali do zdravotního střediska. Navíc účinná antimalarika nemusí být dostupná v oblastech rezistence na léky.

Pracovníci klinik primární zdravotní péče, kde většina dětí s malárií pravděpodobně vyhledá léčbu, musí být vyškoleni, aby rozlišili mezi nemocemi s překrývajícími se příznaky, včetně zápalu plic, spalniček, malárie, průjmu a podvýživy, které jsou všechny hlavními příčinami úmrtí v děti do pěti let v rozvojových zemích. Právě teď se zdravotníci školí prostřednictvím různých celostátně spravovaných programů, z nichž každý se zaměřuje na diagnostiku a léčbu jedné nemoci. Zdravotnickým pracovníkům je ponecháno, aby vyvíjeli vlastní metody pro rozlišování nemocí a stanovení priorit léčby. Zaměření se na nejzjevnější problém může způsobit, že zdravotníci přehlédnou související, potenciálně život ohrožující stav. Zdravotník může předepsat antibiotika dítěti s vysokou horečkou a zrychleným dýcháním v domnění, že dítě má například zápal plic, aniž by si uvědomoval, že dítě je vážně nemocné malárií, která sdílí stejný komplex příznaků.

K řešení tohoto problému WHO a UNICEF vyvinuly nový přístup k diagnostice a léčbě nazvaný Integrovaný management dětských nemocí, který experimentálně zavádějí na klinikách a zdravotnických zařízeních ve vybraných okresech v Ugandě, Tanzanii, Filipínách, Vietnamu, a Indonésie. Cílem je přesunout zdroje a odpovědnost za školení pracovníků primární zdravotní péče z národních programů specifických pro onemocnění na okresní úroveň a pomoci poskytovatelům zdravotní péče přesně vyhodnotit celkové potřeby nemocného dítěte. Zdravotníci jsou také školeni, aby sdělovali matkám klíčové informace a pomáhali jim tak zajistit zdraví jejich dětí. Zatím se zdá, že to funguje: předběžné hodnocení ukazuje, že personál klinik vyškolený podle nového přístupu stanovuje přesnější diagnózy a vhodnější doporučení pro nemocné děti.

Kromě zlepšení diagnózy a doporučení musíme zajistit dostupnost účinné léčby. Antimalarika patří mezi nejčastěji předepisovaná léčiva na světě, a to nejen proto, že nemoc je tak rozšířená; zdravotníci v endemických oblastech často nadměrně předepisují antimalarika v důsledku nesprávných diagnóz. A co víc, těch pár léků, které máme, spolu úzce souvisí, což zvyšuje problémy s lékovou rezistencí.

Dnes se rezistence objevuje a šíří rychleji, než je možné vyvinout nové léky. Nejnovější antimalarika – Malerone, vyvinutá společností Glaxo-Wellcome, a léky založené na starověkém čínském bylinném přípravku artemisinin – jsou jediné léky, které zůstávají účinné v oblastech nejvíce sužovaných drogovou rezistencí, jako je Thajsko. Paraziti odolní vůči těmto sloučeninám se již objevili v laboratoři a zdravotnické agentury pozorně sledují jejich výskyt v terénu.

Vzhledem k rychlosti, s jakou se paraziti stávají odolnými, a délce času potřebného k vývoji nových léků (i zrychlený vývoj trvá 5 až 10 let od objevu po kliniku), čelíme hrozící krizi: multirezistentní malárii bez bezpečných a účinných alternativ. na léčbu. Tento problém dnes existuje v jihovýchodní Asii a během příštího desetiletí se objeví ve většině ostatních oblastí s endemickým výskytem malárie.

Navzdory zjevné naléhavosti situace farmaceutické společnosti nevyvíjejí nové léky. Během posledního desetiletí několik velkých farmaceutických společností, které měly programy na objevování a vývoj antimalarických léků, tyto programy, které byly nákladné a nerentabilní, přerušilo nebo zmenšilo. Dnes na objevu antimalarických léků pracuje pouze několik akademických center a vládních agentur; ve vývoji zůstává pouze několik nových léků v pozdních fázích klinického vývoje. (Malerone stále čeká na konečné schválení v některých zemích a nové formulace artemisininu se stále testují.)

Existuje naléhavá potřeba vyvinout nové sloučeniny nebo sloučeniny, které se zaměřují na nové cesty – procesy nezbytné pro růst a vývoj parazita – které nejsou cílem současných antimalarických léků. Kromě toho se výzkumníci musí zabývat problémem lékové rezistence od nejranějších fází vývoje léku. Jednou ze strategií, jak zabránit vzniku rezistentních organismů, je použití více léků zaměřených na různé dráhy nebo na různé kroky v jedné dráze. Dalším je identifikovat způsoby, jak zasahovat do mechanismů, které podněcují mutaci nebo regulují genovou expresi. Třetím důležitým cílem je protein v membráně parazita, který umožňuje organismu rozpoznat a vypumpovat léky. Jakmile je protein exprimován, parazit může odolávat mnoha nesouvisejícím lékům, dokonce i těm, kterým nebyl dříve vystaven. Zabránění exprese tohoto proteinu nebo zablokování jeho pumpovacího účinku je další způsob, jak zabránit rezistenci nebo ji dokonce zvrátit.

Zatímco předchozí snahy o vývoj nových léků a vakcín byly založeny na empirických pozorováních, nové techniky vývoje léků pravděpodobně poskytnou základ pro další skoky v našich znalostech. Techniky, jako je kombinatorická chemie (vytváření nových sloučenin systematickým kombinováním souborů chemických skupin) a počítačově podporovaný design léků (využívající rentgenovou krystalografii a počítačové modelování k analýze interakcí protein-lék) urychlily proces hledání nových léků a vakcín pro jiné nemoci. Musíme tyto nástroje použít na malárii, než budeme čelit rozšířené hrozbě nevyléčitelné nemoci. Vzhledem k tomu, že odborné znalosti v oblasti vývoje léků jsou soustředěny v soukromém sektoru, je pro úspěch tohoto úsilí nezbytná účast farmaceutického průmyslu – možná podporovaná vládním financováním.

Zpět k základům

Bohužel znalost základní biologie parazita malárie zaostává za znalostmi mnoha jiných organismů, a to především kvůli nedostatku finančních prostředků na základní výzkum v této oblasti. Počítačem podporovaný design léků nebo kombinatorická chemie nemohou být aplikovány ve vakuu: výzkumníci potřebují identifikovat biologické procesy nebo specifické enzymy, které mohou sloužit jako cíle pro nové léky nebo vakcíny. Abychom mohli využít tyto techniky, musíme se dozvědět více o genetické výbavě organismu, jeho růstu a vývoji a jeho vztazích s komáry, kteří jej přenášejí, s lidským hostitelem a s prostředím. Například nyní víme, že parazit malárie tráví hemoglobin jako zdroj aminokyselin. Studium způsobů, jak zabránit trávení hemoglobinu, by mohlo vést k novým lékům.

Genetický výzkum slibuje nový pohled na mechanismy, kterými parazit malárie působí a může být poražen. Například techniky pro produkci parazitů, které obsahují specifickou modifikaci v jediném genu, umožní vědcům určit, zda jsou specifické geny spojeny s virulencí, lékovou rezistencí nebo zvýšeným přenosem. To slibuje zahájení období rychlého růstu našich znalostí o základních procesech v parazitu.

skrýt