500 000 U.K. dobrovolníci

Pokud budou tyto snahy úspěšné, mohly by způsobit revoluci v povaze objevování léků a lékařské léčby. V konečném projevu tohoto technologického snu není nutná žádná hypotéza o příčinách onemocnění. Lékařští výzkumníci nemusejí nejprve spekulovat o tom, jaké biochemické dráhy jsou zapojeny nebo jaké proteiny jsou na vině, což je pracný způsob, jakým nyní medicína dělá pokroky. Místo toho by jednoduše porovnávali databáze genetických vzorků a záznamů nemocí a používali by počítačové operace dolování dat k nalezení příčinných genů a genových variací v práci. Určete geny, které jedince predisponují k onemocnění, a budete mít ponětí o tom, jaké mechanismy onemocnění fungují a jak jim předcházet nebo je opravit.

Stejný druh výzkumu by také poskytl vodítka k tomu, co pro vás má vaše vlastní lékařská budoucnost připravena – jaké trápení vás s větší či menší pravděpodobností postihne; jaké léčebné postupy, léčiva nebo preventivní opatření s největší pravděpodobností odvrátí nemoc nebo ji vyléčí; a možná i to, jak byste vy osobně měli vést svůj život, abyste maximalizovali šanci na přežití do zralého stáří. Jste geneticky předurčeni, abyste například zemřeli na infarkt ve svých 50 letech nebo pomalu odezněli se srdečním selháním v 90 letech? Stane se vaším osudem rakovina prsu nebo Alzheimer? Schizofrenie nebo deprese? cukrovka?

Toto úsilí je to, co genetik Stanfordské univerzity Neil Risch například nazývá konečnou hrou lidské genetiky. Určitě je to nejlepší pokus genetiků identifikovat geny, které hrají roli v běžných neduzích lidstva. Pokud to bude fungovat, bude to předzvěst nové éry cílené péče založené na informacích, ve které genetické profilování identifikuje predispoziční rizika, kterým jednotlivci čelí, a pokud dojde k onemocnění, umožní přizpůsobit terapii na základě individuálních potřeb pacienta, napsal George Poste, bývalý hlavní vědec společnosti SmithKline Beecham (nyní GlaxoSmithKline), v časopise Nature. A i když nedosahuje tak vznešených cílů, stále může poskytnout nové pochopení podstaty běžného chronického onemocnění.

V žargonu genetiky je hledání genů způsobujících onemocnění hledáním genotypu, který vysvětluje fenotyp. Genotyp jsou individuální variace tří miliard párů bází DNA a desítek tisíc genů, které všichni sdílíme; je to naše skutečná genetická výbava. Fenotyp je způsob, jakým se tato DNA fyzicky projevuje – v tomto případě jako náchylnost k onemocnění nebo progrese onemocnění nebo náchylnost samotné nemoci k léčbě, z nichž všechny mají pravděpodobně genetickou složku. Genotyp jde do černé skříňky lidské biologie a fenotyp vychází. Občas je toto spojení nesnesitelně deterministické, jako je tomu například u Huntingtonovy choroby nebo cystické fibrózy, kdy jediná mutace v jediném genu znamená, že máte nemoc nebo nemoc dostanete. U naprosté většiny lidských neduhů je však spojení nesnesitelně vágní – stejně jako s osobností nebo inteligencí nebo atletickou dokonalostí nebo jakoukoli jinou komplexní vlastností. Když genetici použijí slovo komplexní, myslí tím, že za stav jedince je zodpovědný více než jeden gen, a pravděpodobně jich je několik.

Výzvou pro genetika je v závislosti na tom, jak se na to díváte, problém se signálem šum nebo problém s jehlou v kupce sena. S desítkami tisíc genů v kupce sena lidského genomu, jak identifikujete jeden, dva nebo deset, které hrají roli v nějaké konkrétní nemoci?

Zde se hodí velké rodiny. Protože všichni členové sdílejí společnou genetickou dědičnost, je vysoce pravděpodobné, že jakákoli nemoc, která se vyskytuje v rodině, je způsobena velmi stejnými geny a stejnými mutacemi, které do rodinného genofondu vklouzl vzdálený předek. Pokud najdete několik stovek členů rodiny s nemocí a několik stovek bez, můžete si být docela jisti, že nakonec najdete mutaci, která je přítomna v DNA postižených členů a chybí v DNA zdravých. . Pro výzkumníky je to mnohem jednodušší než situace, kdy postižení nejsou příbuzní, protože v takovém případě mohou spolu nesouviset i genetické příčiny a celková variace v DNA je tak matoucí, že signál z jakýchkoli genů způsobujících onemocnění je přemožen šum pozadí genetické variace.

Na počátku 80. let se výzkumníci obrátili na velké rozšířené rodiny a technologii známou jako analýza vazeb, aby začali systematicky hledat geny přenášející nemoci. Sledováním vzoru dědičnosti onemocnění ve velkých rodinách a spojením přítomnosti onemocnění se známými genetickými markery dlouhými oblastmi, například, ve kterých se opakovaně střídají písmena DNA A a C, mohli genetikové nejprve lokalizovat gen způsobující onemocnění do specifický chromozom nebo specifická chromozomální oblast. Potom by použili techniku ​​zvanou poziční klonování, aby prohledali blízkou DNA pro geny a nakonec identifikovali konkrétní překlep, který vedl k onemocnění. Techniky byly vyvinuty ve velkolepé sérii objevů, říká genetik MIT David Altshuler.

Úspěch se ale nerodil snadno. Nancy Wexlerová například zahájila pátrání po Huntingtonově chorobě v roce 1979. Do roku 1983 její kolega James Gusella z Harvard Medical School zúžil pozici Huntingtonova genu na krátký konec chromozomu čtyři, který byl pouze milion párů bází na délku. Trvalo dalších 10 let, než se podařilo identifikovat fungující gen a najít kritickou mutaci.

Od té doby genetici identifikovali stovky genů způsobujících onemocnění pomocí stále rychlejších metod testování vzorků DNA, stále rychlejších počítačů a nové generace softwaru pro porovnávání a kontrast variací DNA. Jedinou výhradou tohoto pozoruhodného úspěchu je, že prakticky každý identifikovaný gen, s několika výjimkami, byl pro onemocnění způsobené jediným genem a jedinou mutací. Jsou to vzácná onemocnění, jako je Huntingtonova nebo cystická fibróza, protože evoluce silně selektuje proti nim. Když genetici použili stejné techniky k hledání genetických příčin běžných chronických onemocnění, jako jsou srdeční choroby a rakovina, bylo mnohem těžší dosáhnout úspěchu.

To, že tyto běžné nemoci mají určitý stupeň dědičnosti, je nepopiratelné. Ale poslední desetiletí převážně negativních studií je přesvědčivým důkazem, že základní genetika je skutečně složitá. Může to být interakce dvou nebo tří genů a genových variant, která jedince predisponuje ke konkrétnímu chronickému onemocnění. Může jich být podstatně více – každý z nich má menší vliv na pravděpodobnost onemocnění nebo na konečný výsledek.

Tato složitost velmi ztěžuje hledání genů pro chronická onemocnění. Pokud je dopad kteréhokoli genu tak malý – řekněme pět procent oproti 100 procentům Huntingtonova genu – pak se spojení přes černou skříňku stane mnohem obtížnějším uprostřed hluku environmentálních faktorů a dalších genů. Možná hledáte kombinaci tří nebo 10 nebo 100 genů, vysvětluje Altshuler, z nichž každý může mít více mutací, které by mohly ovlivnit onemocnění, a všechny spolupracující s prostředím a možná náhodností nebo osudem. Takže korelace budou mnohem, mnohem slabší. To znamená, že k rozšíření vyhledávání potřebujete různé nástroje. Zejména to znamená, že se musíte dívat na spoustu lidí. Představte si, že nemoc způsobuje jeden gen; můžete se podívat na pouhých pět nebo 10 rodin, každou se spoustou lidí, a být schopni vybrat korelaci. Čísla nemusí být tak velká, aby byla přesvědčivá. Pokud žádný gen nebo mutace nevysvětlí více než pět nebo 10 procent nemoci, potřebujete stovky nebo tisíce lidí.

Vyřešení hádanky by bylo pravděpodobně nemožné, nebýt nedávného pokroku v počítačových a laboratorních technologiích používaných k určování genotypů jedinců. Projekt Human Genome Project nyní navíc poskytuje mapu celých tří miliard párů bází, které tvoří lidský genom. Nezbytným krokem, říká Altshuler, je vědět, co jsou to geny, a mít velmi rychlé a účinné nástroje pro hledání variací a ptát se, zda tato variace koreluje s nemocí? Nyní projekt Human Genome Project poskytuje seznam všech genů, a to je zásadně posilující. Dokonce i v předchozím paradigmatu, kde byla nemoc, stejně jako Huntingtonova, způsobena jediným genem velkého dopadu, jste museli najít všechny geny v místní oblasti, charakterizovat je a zjistit, který z nich má variaci. To by chtělo armádu lidí. Projekt Human Genome Project přišel a udělal spoustu práce dopředu.

Pro farmaceutický průmysl, genetiky a investory rizikového kapitálu je bezprostřední výzvou najít populaci, která poskytne dostatečný počet obětí nemoci, klinická data nezbytná k přesné identifikaci nemoci a příležitost odebrat vzorky DNA všem zúčastněným. Výběr správné populace je volbou kompromisů. Čím větší populace, tím větší velikost vzorku a lepší statistiky, ale tím obtížnější a nákladnější je získat přesná klinická data. Velké rozšířené rodiny budou pravděpodobně sdílet velmi podobné genotypy způsobující onemocnění, což usnadňuje identifikaci příslušných genů, ale tyto mutace nebo genové varianty mohou být specifické pro rodinu a vzácné v jiných populacích.

Snaha o dosažení správné rovnováhy mezi těmito kompromisy vedla skupiny k různým strategiím pro vytváření a využívání informací obsažených ve velkých lékařských databázích. Na rozdíl od Newfound Genomics se někteří vyhýbali pohledu na blízce příbuzné populace. Společnost Genomics Collaborative se sídlem v Cambridge, MA, například získává lékaře a nechává je vstupovat k pacientům na základě jednotlivých onemocnění. Tato síť roste tempem 7 000 nových pacientů každý měsíc, říká generální ředitel Michael Pellini. Nakonec, říká, společnost doufá, že bude mít údaje o genotypu a fenotypu u půl milionu pacientů, kteří představují velké heterogenní populace.

Tento druh populace, tvrdí Pellini, nabídne asociace gen-onemocnění – a diagnostiku a léčiva, která by z nich mohla vyjít – s použitelností pro velké, různorodé populace. Pellini cituje BRCA1, jeden ze dvou genů spojených s familiární rakovinou prsu. Když byl gen poprvé identifikován, říká, lidé si mysleli, že se bude podílet na velmi významném počtu žen s rakovinou prsu. Když byly provedeny následné studie k potvrzení této asociace, bylo zjištěno, že BRCA1 se ve skutečnosti podílí na méně než 10 procentech žen s rakovinou prsu. Jedním z důvodů, který nastal, je, že výzkumníci začali s malými studiemi a s homogenními populacemi. Přemýšlejte o tom. Pokud vytvoříte diagnostiku, která je založena na jedné populaci, jednu věc víte, že je reprezentativní pro tuto jednu populaci. Nemáte ponětí, zda je zástupcem jiných populací. Naším cílem je přijít s diagnostikou, která je ve skutečnosti reprezentativní pro velmi širokou populaci, a nakonec vyvinout terapeutika s přesně stejným zdůvodněním.

V GlaxoSmithKline je pracovní filozofií Allena Rosese, který vede program genetiky, vybrat nemoci, naverbovat světové odborníky na tyto nemoci a poté nechat odborníky získat pacienty, nejprve z rodin s anamnézou nemoci, a pak z toho, co je v žargonu známé jako sporadické případy – ty izolované případy bez rodinné anamnézy. GlaxoSmithKline buduje osm klinických genetických sítí, každou pro jiné chronické onemocnění, a Roses odhaduje, že každá síť bude první tři roky stát 8 milionů dolarů. Není to levné, říká. Zpracovat data pacient po pacientovi, rodina po rodině, kontrola podle kontroly není vysoká propustnost. Je to část studie, kterou žádná technologie nemůže obejít. Je to nejpomalejší část. Ale co z toho získáte, pokud vynaložíte úsilí, jsou polymorfismy [specifické genové variace] specifických genů, které nejsou – „mohly by být“, „mohly by být“, nikoli „věříme“, ale jsou klinicky spojené s nemocí.

Navzdory optimismu má boom populační genomiky potenciál zabřednout do dvou odlišných kontroverzí – jedné etické a druhé vědecké. Etická debata byla zažehnuta před třemi lety, když bývalý profesor neurologie na Harvardské univerzitě Kari Stefansson vybral 12 milionů dolarů rizikového kapitálu a vrátil se na rodný Island, aby zahájil genetiku deCODE, se snem o těžbě islandské DNA pro geny způsobující nemoci.

Pro Stefanssona představuje islandská populace nesrovnatelný genetický zdroj. Prakticky všech 280 000 obyvatel pochází od Vikingů, kteří se vylodili na konci devátého století. A tato inbrední populace přichází s vynikajícími lékařskými záznamy počínaje rokem 1915. Výsledkem je, že Island představuje populaci, ve které by nalezení základních genů způsobujících onemocnění mělo být tak snadné, jak jen to jde. Potenciál nových léků je skutečně tak velký, že v únoru 1998 společnost deCODE podepsala smlouvu se švýcarským farmaceutickým gigantem Roche, která by mohla mít hodnotu 200 milionů dolarů během pěti let.

Kontroverze však propukla na jaře 1998, kdy tisíciletý islandský parlament zvažoval návrh zákona, který by společnosti deCODE udělil právo vytvořit národní databázi zdravotních záznamů celé islandské populace. Návrh zákona udělil společnosti deCODE 12letou exkluzivní licenci na provozování databáze a prodej přístupu třetím stranám, které by zahrnovaly všechny další vědce, kteří by mohli chtít záznamy používat.

Návrh zákona padl na islandskou komunitu jako blesk z čistého nebe, říká Einar Arnason, populační genetik a evoluční biolog z Islandské univerzity. Arnason je také místopředsedou Mannvernd, Asociace Islanďanů pro etiku ve vědě a medicíně, která byla založena, aby se postavila proti návrhu zákona. Zatímco zákon byl schválen islandským parlamentem v prosinci 1998, Mannvernd zpochybňuje jeho ústavnost a počítá mezi své spojence Islandskou lékařskou asociaci a podstatnou část národních lékařů.

Kritici DeCODE napadli na několika etických frontách a obvinili je z klamání islandské veřejnosti; hraní na islandské vlastenectví a národní vlastní zájmy, když je společnost registrována v Delaware a podporována téměř výhradně americkými investory; a jak napsal genetik z Harvardské univerzity Richard Lewontin v New York Times, přeměna zdraví a genetického stavu celé populace na nástroj pro zisk jediného podniku.

Konkrétní kritika je trojí: za prvé, že deCODE bude mít výhradní práva na data v databázi zdravotních záznamů, zatímco ostatní vědci, dokonce i islandští, si budou muset cestu dovnitř koupit; zadruhé, že společnost nemusí být schopna přiměřeně chránit soukromí jednotlivců, jejichž záznamy jdou do databáze; a za třetí, a nejkontroverznější, že databáze deCODE funguje spíše na základě předpokládaného souhlasu než na základě informovaného souhlasu. Jinými slovy, místo aby se předem zeptal jednotlivců, zda by se chtěli zúčastnit, má deCODE právo na záznamy každého, kdo se neodhlásí vyplněním formuláře a jeho odesláním příslušným úřadům.

Imbroglio deCODE téměř bez pomoci učinilo etiku primárním tématem vznikající oblasti populační genomiky. Jak zdůrazňují lékařští etici, jako je profesor práva ze Stanfordu Henry Greely, genetický výzkum vyrostl s rodinnými studiemi, na kterých mají zúčastněné rodiny zjevnou motivaci se zúčastnit. Chtějí najít něco, co by pomohlo sobě, svým dětem, vnoučatům, říká. Nestarají se o to, kdo vydělává peníze, a nakonec mají opravdu úzké vztahy s genetiky. Nyní, když se výzkum přesouvá do celých populací, říká Greely, výzkumníci nemají žádný kontakt s ničím jiným než s jedničkami a nulami nebo možná s trochou extrahované DNA. Otázky, jako je, zda mají být účastníci informováni o zjištěních, která se přímo týkají jejich vlastního zdraví, a dokonce i to, zda by měli mít finanční prospěch, musí být předem pečlivě vyřešeny.

Když nic jiného, ​​pokračující kontroverze deCODE způsobila, že ostatní hráči v populační genomice vytrubovali své etické zásady – a jak se liší od zásad deCODE. Například společnost UmanGenomics byla založena v roce 1999, aby uvedla na trh genetické informace z 15 let staré banky biologických vzorků odebraných velké části populace hrabství Vterbotten v severním Švédsku. Sune Rosell, bývalá farmakologka Karolinska Institute a nyní prezidentka UmanGenomics, vysvětluje, že toto úsilí zahrnuje tři úrovně informovaného souhlasu, od individuální úrovně (formulář informovaného souhlasu je podepsán předtím, než kdokoli daruje vzorky krve) až po společenskou úroveň (všechny projekty musí schválit krajská etická rada) a komunitní úroveň (v představenstvu společnosti jsou zástupci kraje). Kromě toho, říká Rosell, zatímco společnost je v soukromém vlastnictví, 51 procent akcií drží kraj a místní univerzita v Umea.

V Británii Wellcome Trust a vládní Medical Research Council plánují vytvořit britskou populační biomedicínskou sbírku, která by propojila vzorky DNA, lékařské záznamy a podrobnosti o životním stylu od 500 000 dobrovolníků. Projekt byl schválen k financování, ale zatím jediná významná práce, říká vedoucí projektu Tom Meade, který také řídí oddělení epidemiologie a lékařské péče Rady pro lékařský výzkum, byla velkým množstvím veřejných konzultací o všech otázkách uklidňování. lidí o důvěrnosti a získání informovaného souhlasu. A zajistit, aby lidé pochopili, o co jde.

Ve Spojených státech již veřejná opozice potopila alespoň jeden podnik. Bostonská univerzita, která provozuje slavnou Framingham Heart Study, nedávno založila Framingham Genomic Medicine, soukromou společnost ( vidět Medical Records, Inc ., TR červenec/srpen 2000 ); plánem bylo vytvořit databázi propojující 52 let pečlivě podrobné lékařské záznamy z Framingham Heart Study s genotypovými daty, která výzkumníci z Framinghamu začali shromažďovat koncem 80. let. Společnost poté doufala, že získá tržní přístup k databázi jako zdroj pro farmaceutické společnosti a další akademiky. V prosinci 2000 se však univerzita rozhodla společnost zabít, když nedokázala pokročit v etických otázkách – zejména skutečnost, že studie byla po desetiletí financována federální vládou a akademici měli vždy přístup k informace zdarma.

Vedle zamotaných etických problémů je vědecký spor přímočarý: debata mezi optimisty a pesimisty, přičemž většina komunity spadá někde mezi. Pesimisté tvrdí, že genetická podstata chronických onemocnění – ať už jde o astma, srdeční onemocnění nebo cukrovku – pravděpodobně nebude dostatečně jednoduchá, aby ji objasnily asociační studie. A pokud je počet genů velký a účinek každého genu je malý, nebo pokud více genů propůjčuje podobné vlastnosti – řekněme odolnost vůči srdečním chorobám nebo rakovině – pak studie pravděpodobně ukáží jen málo nebo nic skutečného, ​​nebo, alespoň nic skutečného a užitečného.

Na druhou stranu optimisté sázejí na to, že dva nebo tři nebo hrstka genů hrají u mnoha chronických onemocnění dostatečně velkou roli, aby je výzkum našel. I optimisté však uznávají, že aby populační studie nalezly geny způsobující onemocnění, musí být počet genů odpovědných za náchylnost k jakékoli konkrétní běžné nemoci relativně nízký. (Ačkoli tam, kde je pouze jeden, by ho dosavadní rodinné studie měly objevit.) Otázkou je, kolik jich je víc. Mezi jedním a nekonečnem je spousta místa, říká Risch ze Stanfordu.

A čím vzdálenější odpověď leží, tím méně úspěšné tyto asociační studie budou. Jak zdůrazňuje Risch, jediný způsob, jak zjistit, která strana má pravdu, je provést vědecký výzkum, na které genomické společnosti sázejí. Nevím, co jiného můžeme udělat z hlediska lidské genetiky, abychom se pokusili najít geny pro běžné nemoci, říká Risch. Většina lidí věří, že tato onemocnění mají genetickou složku. Pokud se ukáže, že je to příliš mnoho genů a účinky jsou příliš skromné, zabije to. Ale momentálně to není žádný způsob, jak to vědět a nevidím důvod, proč nebýt optimistický. Tohle se vůbec nepovedlo, ani při nejmenším fantazii.