Pokud je DNA jako software, můžeme jen opravit kód?

V závodě o vyléčení své dcery vstoupí programátor Google do světa hyperpersonalizovaných drog. Podle

• Erika Check Hayden archivní stránka

26. února 2020

Kuzu rodina doma Matthew Monteith

Když se s ní poprvé setkáte, nebudete schopni říct, že Ipek Kuzu trpí vzácným genetickým onemocněním. Tříletá holčička si celé hodiny šťastně hraje sama, řídí svá autíčka a vaří ve své předstírané kuchyni. Ale není jí dobře. Je trochu vrávoravá na nohou a moc toho nenamluví, a pokud se nic neudělá, může zemřít ve svých 20 letech. Ipek má ataxii-telangiektázii neboli AT, nemoc způsobenou chybou v její DNA. Způsobuje ztrátu mozkových buněk spolu s vysokým rizikem infekce a rakoviny.

Je to druh problému, kvůli kterému lékaři kroutí hlavou. Ale Ipekův otec Mehmet a matka Tugba doufají, že tomuto osudu uniknou. Částečně díky vytrvalosti Mehmeta, programátora ve společnosti Google, se v lednu stala jednou z prvních hrstek amerických pacientů, kteří dostali hyperpersonalizovaný genový lék, přizpůsobený k léčbě unikátní mutace. Droga pro jednu osobu, kterou pro ni navrhl bostonský lékař Timothy Yu, se nazývá atipeksen, pro A-T a Ipek.

Tento příběh byl součástí našeho vydání z března 2020

• Viz zbytek čísla
• předplatit

K vytvoření atipeksen si Yu vypůjčil z nedávných biotechnologických úspěchů, jako je genová terapie. Některé nové léky, včetně terapií rakoviny, léčí onemocnění přímou manipulací s genetickou informací uvnitř buněk pacienta. Nyní lékaři jako Yu zjišťují, že mohou tyto léčby změnit, jako by to byly digitální programy. Změňte kód, přeprogramujte lék a je tu šance na léčbu mnoha genetických onemocnění, dokonce i těch tak neobvyklých, jako je Ipekovo.

Nová strategie by teoreticky mohla pomoci milionům lidí žijících se vzácnými chorobami, z nichž velká většina je způsobena genetickými překlepy a nemají žádnou léčbu. Američtí regulátoři uvedli, že v loňském roce předložili více než 80 žádostí o povolení genetické léčby pro jednotlivce nebo velmi malé skupiny a že mohou podniknout kroky, aby bylo snazší vyzkoušet léky na míru. Na řadu přicházejí nové technologie, včetně speciální úpravy genů pomocí CRISPR.

Tam, kde Ionisovi trvalo desítky let, než zdokonalil svůj lék, Yu nyní vytvořil rekord: Yu trvalo pouhých osm měsíců, než vyrobil milasen, vyzkoušel ho na zvířatech a přesvědčil americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv, aby ho nechal vstříknout do Miliny páteře. .

Nikdy jsem si nemyslel, že bychom mohli vůbec uvažovat o snaze těmto pacientům pomoci, říká Stanley Crooke, biotechnologický podnikatel a zakladatel společnosti Ionis Pharmaceuticals se sídlem v Carlsbadu v Kalifornii. Je to úžasný okamžik.

Antisense lék

Právě teď však pojišťovny nebudou platit za individualizované genové léky a žádná společnost je nevyrábí (ačkoli to někteří plánují). Dostalo je jen pár pacientů, obvykle po hrdinských činech kroucení paží a získávání finančních prostředků. A není chybou, že programátoři jako Mehmet Kuzu, který pracuje na ochraně osobních údajů, jsou mezi prvními, kteří se zabývají individualizovanými drogami. Jako informatici to pochopili. To vše je kód, říká Ethan Perlstein, hlavní vědecký pracovník nadace Christopher and Dana Reeve Foundation.

Nezisková organizace, AT Children’s Project, financovala většinu nákladů na návrh a výrobu Ipekovy drogy. Pro Brada Marguse, který založil nadaci v roce 1993 poté, co jeho dvěma synům byla diagnostikována AT, změna mezi tehdejší dobou a nyní nemůže být dramatičtější. Vydělali jsme tolik peněz, financovali jsme tolik výzkumu, ale je tak frustrující, že biologie je stále složitější, říká. Nyní se nám náhle naskytla příležitost vyřešit problém u jeho zdroje.

Ipek bylo jen pár měsíců, když její otec začal hledat lék. Přítel genetik mu poslal dokument popisující možnou léčbu její přesné formy A-T a Kuzu odletěl ze Sunnyvale v Kalifornii do Los Angeles, aby se setkal s vědci stojícími za výzkumem. Ale řekli, že drogu u lidí nikdo nezkusil: Potřebujeme mnoho dalších let, aby se to stalo, řekli mu.

Timothy Yu, z Bostonské dětské nemocnice, laskavá fotografie (Yu)

Kuzu neměl roky. Poté, co se vrátil z Los Angeles, mu Margus předal palcový disk s videem z přednášky Yu, lékaře z Bostonské dětské nemocnice, který popsal, jak plánuje léčit mladou dívku s Battenovou nemocí (jiný neurodegenerativní stav) v jaké tiskové zprávy později nazvaly ohromující ilustraci personalizované genomické medicíny. Kuzu si uvědomil, že Yu používá úplně stejnou genovou technologii, kterou vědci z Los Angeles zavrhli jako sen.

Tato technologie se nazývá antisense. Uvnitř buňky DNA kóduje informace pro tvorbu proteinů. Mezi DNA a proteinem však přicházejí molekuly posly zvané RNA, které přenášejí genovou informaci z jádra. Představte si antisense jako molekuly zrcadlového obrazu, které se drží na konkrétních zprávách RNA, písmeno za písmenem, a blokují tak jejich přeměnu na proteiny. Tímto způsobem je možné umlčet gen a někdy také překonat chyby.

Ačkoli se první antisense léky objevily před 20 lety, koncept dosáhl svého prvního velkého úspěchu až v roce 2016. Tehdy byl lék zvaný nusinersen, vyrobený společností Ionis, schválen k léčbě dětí se spinální svalovou atrofií, genetickým onemocněním, které by je jinak zabilo. do svých druhých narozenin.

Yu, specialista na sekvenování genů, s antisense předtím nepracoval, ale jakmile identifikoval genetickou chybu způsobující Battenovu chorobu u své mladé pacientky Mily Makovce, bylo mu jasné, že tam nemusí skončit. Pokud věděl o genové chybě, proč nevytvořit genový lék? Najednou zhasla žárovka, říká Yu. Nemohl by se to pokusit zvrátit? Byl to tak přitažlivý nápad a tak jednoduchý nápad, že jsme v podstatě zjistili, že to nemůžeme nechat být.

Yu přiznává, že bylo odvážné navrhnout svůj nápad Milině matce Julii Vitarello. Ale nezačínal od nuly. V demonstraci toho, jak se modulární biotechnologické léky mohou stát, založil milasen na stejné chemické páteři jako lék Ionis, kromě toho, že genetickým cílem učinil Milinu konkrétní mutaci. Tam, kde Ionisovi trvalo desítky let, než zdokonalil drogu, Yu nyní vytvořil rekord: trvalo mu pouhých osm měsíců, než vyrobil milasen, vyzkoušel ho na zvířatech a přesvědčil americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv, aby ho nechal vstříknout Mile do páteře. .

Co je nyní jiné, je to, že někdo jako Tim Yu může vyvinout lék bez předchozí znalosti této technologie, říká Art Krieg, hlavní vědecký ředitel společnosti Checkmate Pharmaceuticals se sídlem v Cambridge ve státě Massachusetts.

Zdrojový kód

Když se doneslo slovo o milasenu, Yu slyšel od více než stovky rodin, které ho žádají o pomoc. To postavilo bostonského lékaře do těžké pozice. Yu má v plánu vyzkoušet antisense k léčbě tuctu dětí s různými nemocemi, ale ví, že to není správný přístup pro každého, a stále se učí, které nemoci by mohly být nejpřístupnější. A nic není nikdy jednoduché – ani levné. Každá nová verze léku se může chovat jinak a vyžaduje nákladné bezpečnostní testy na zvířatech.

Kuzu měl tu výhodu, že výzkumníci z Los Angeles již ukázali, že antisense může fungovat. A co víc, Margus souhlasil, že AT Children’s Project pomůže financovat výzkum. Nebylo by ale fér dělat léčbu jen pro Ipek, kdyby to nadace platila. Margus a Yu se tedy rozhodli otestovat antisense léky v buňkách tří mladých pacientů s A-T, včetně Ipeka. Které dětské buňky reagovaly nejlépe, byly vybrány.

Ipek možná nepřežije přes 20 let bez léčby. Matthew Monteith

Zatímco čekal na výsledky testů, vybral Kuzu od přátel a spolupracovníků v Googlu asi 200 000 dolarů. Jednoho dne mu do schránky přistál e-mail od jiného zaměstnance společnosti Google, který sbíral finanční prostředky na pomoc nemocnému dítěti. Když to četl, Kuzu pocítil otřes uznání: jeho spolupracovnice Jennifer Sethová také pracovala s Yu.

Sethova dcera Lydia se narodila v prosinci 2018. Dítě s krásnými baculatými tvářemi nese mutaci, která způsobuje záchvaty a může vést k vážným postižením. Sethův manžel Rohan, dobře propojený podnikatel ze Silicon Valley, o problému mluví jako o malé náhodné mutaci ve svém zdrojovém kódu. Sethovi získali více než 2 miliony dolarů, velkou část z toho od spolupracovníků.

Vlastní droga

V té době byl Yu připraven dát Kuzuovi dobrou zprávu: Ipekovy buňky reagovaly nejlépe. Loni v září se tedy rodina sbalila a přestěhovala z Kalifornie do Cambridge v Massachusetts, takže Ipek mohl začít dostávat atipeksen. Batole dostala první dávku letos v lednu v celkové anestezii lumbální punkcí do páteře.

Po roce Kuzové doufají, že zjistí, zda lék pomáhá nebo ne. Lékaři budou sledovat objem jejího mozku a měřit biomarkery v Ipekově mozkomíšním moku jako odečet toho, jak její nemoc postupuje. A tým z Johns Hopkins pomůže porovnat její pohyby s pohyby ostatních dětí, a to jak s AT-T, tak bez ní, aby zjistil, zda jsou očekávané příznaky onemocnění opožděné.

Jedním z vážných problémů, kterým čelí genové léky pro jednotlivce, je to, že kromě léčebného zázraku může být nakonec nemožné si být jisti, že skutečně fungují. Je to proto, že rychlost, s jakou nemoci jako AT postupují, se může velmi lišit od člověka k člověku. Prokázání účinnosti léku nebo odhalení, že je to blbost, téměř vždy vyžaduje sběr dat od mnoha pacientů, nejen od jednoho. Je důležité, aby rodiče, kteří jsou ochotni zaplatit cokoli, cokoli vyzkoušet, ocenili, že experimentální léčba často nefunguje, říká Holly Fernandez Lynchová, právnička a etická etika z University of Pennsylvania. Existují rizika. Pokus jednoho by mohl vyloučit další možnosti a dokonce urychlit smrt.

Kuzu říká, že jeho rodina zvážila rizika a přínosy. Vzhledem k tomu, že je to poprvé pro tento druh drogy, měli jsme trochu strach, říká. Došel však k závěru, že nic jiného dělat nelze. To je jediná věc, která může dát naději nám a ostatním rodinám.

Další překážkou ultraosobních drog je to, že je nezaplatí pojišťovna. A zatím o to nemají zájem ani farmaceutické společnosti. Upřednostňují léky, které se dají prodat tisíckrát, ale pokud někdo ví, Ipek je jediným živým člověkem s její přesnou mutací. Rodiny tak musí čelit mimořádným finančním nárokům, které mohou splnit pouze bohatí, šťastní nebo dobře propojení. Vývoj Ipekovy léčby již stál 1,9 milionu dolarů, odhaduje Margus.

Někteří vědci se domnívají, že agentury, jako je americký Národní institut zdraví, by měly pomoci financovat výzkum, a budou svůj případ prosazovat na dubnovém setkání v Bethesdě ve státě Maryland. Pomoc by mohla také přijít od Food and Drug Administration, která vyvíjí pokyny, které mohou urychlit práci lékařů, jako je Yu. Agentura obdrží aktuální informace o Mile a dalších pacientech, pokud některý z nich zaznamená závažné vedlejší účinky.

FDA také zvažuje, že dá lékařům větší prostor pro modifikaci genetických léků, aby mohli vyzkoušet nové pacienty, aniž by pokaždé museli získávat nová povolení. Peter Marks, ředitel Centra pro biologické hodnocení a výzkum FDA, přirovnává tradiční výrobu léků k továrnám, které hromadně vyrábějí stejná trička. Zdůrazňuje však, že nyní je možné objednat individuální základní tričko s vyšívaným firemním logem. Marks věří, že výroba léků by se také mohla více přizpůsobit.

Vlastní drogy nesoucí přesně to poselství, které tělo nemocného dítěte potřebuje? Pokud se tam dostaneme, zásluhu získají společnosti jako Ionis, které vyvinuly nové typy genové medicíny. Mělo by se to ale týkat i Kuzuových – a Brada Marguse, Rohana Setha, Julie Vitarello a všech ostatních rodičů, kteří se snaží zachránit své děti. Tím přeměňují hyperpersonalizovanou medicínu ve skutečnost.

Erika Check Hayden je ředitelkou vědeckého komunikačního programu na Kalifornské univerzitě v Santa Cruz.

skrýt