Zázračná molekula, která dokáže léčit poranění mozku a posílit vaši slábnoucí paměť

Pozoruhodná sloučenina, objevená před více než deseti lety, je slibná při léčbě všeho, od Alzheimerovy choroby po poranění mozku – a může jen zlepšit vaše kognitivní schopnosti.

Podle

• Adam Piore archivní stránka

25. srpna 2021

pane Tech

Carmela Sidrauski nehledal zázračnou drogu. Testování tisíců molekul během vysokorychlostních automatizovaných experimentů v laboratoři Peter Walter na University of California, San Francisco , vytáhla jednu ze sloučenin z vyřazené kolony a přesunula ji do skupiny, která zaručovala další studium. Něco na jeho síle ji zaujalo.

To bylo v roce 2010; dnes zní seznam potenciálních terapeutických aplikací této molekuly až příliš dobře, než aby to byla pravda. Od Sidrauskiho rozhodnutí podívat se blíže, molekula obnovila tvorbu paměti u myší měsíce po traumatických poraněních mozku a ukázala potenciál při léčbě neurodegenerativních onemocnění, včetně Alzheimerovy choroby, Parkinsonovy choroby a Lou Gehrigovy choroby (také známé jako amyotrofická laterální skleróza nebo ALS). Ach, ano – také se zdá, že snižuje kognitivní pokles související s věkem a zdravým zvířatům – alespoň myším – naplnil téměř fotografickou paměť.

Tento příběh byl součástí našeho vydání ze září 2021

• Viz zbytek čísla
• předplatit

Sidrauski věří, že důvodem, proč molekula dokáže tolik, je to, že hraje zásadní roli v tom, jak mozek zvládá stres z fyzických zranění nebo neurologických onemocnění. V obležení takových problémů mozek v podstatě vypíná kognitivní funkce, jako je tvorba paměti, aby se chránil. Nová molekula to obrátí. Nechtěli jsme to najít – prostě jsme na to narazili, říká Sidrauski. Ale mít nový způsob modulace dráhy, která by mohla být ústřední pro mnoho různých patologických stavů, je velmi vzrušující.

Bude fungovat zvrátit kognitivní pokles u lidí? stále nevíme. Dosud byla většina práce provedena na myších nebo lidských buňkách v Petriho misce. Ale brzy budeme vědět více: v roce 2015 byla molekula licencována společností Calico Labs , biotechnologie ze Silicon Valley, kterou založili zakladatelé Google, aby našli léky založené na biologii stárnutí. Najala Sidrauski jako hlavní vyšetřovatelku, aby pomohla přeměnit její molekulu na léčbu široké škály poruch, včetně ALS a Parkinsonovy choroby, stejně jako poškození způsobeného traumatickým poraněním mozku. V únoru to oznámil Calico začaly zkoušky lidské bezpečnosti o prvním kandidátovi na neurodegenerativní onemocnění, který byl vyvinut na základě molekuly, a že studie u pacientů s ALS měla začít koncem tohoto roku. Další možné léky na Parkinsonovu chorobu a traumatické poranění mozku budou pravděpodobně následovat.

Takové léky mohou být ještě běh na dlouhou trať (většina kandidátů v raných klinických studiích selže), ale rané úspěchy spolu s výzkumem, který provedl Walter a další po celém světě v posledních letech, přidaly váhu elektrizující hypotéze: že pozorované ochromující kognitivní problémy u obětí traumatických poranění mozku, lidí s Alzheimerovou chorobou a dokonce i těch, kteří se narodili s genetickými problémy souvisejícími s Downovým syndromem, nejsou způsobeny přímo nemocemi nebo geny nebo traumatem, ale tím, jak buňky reagují na výsledný stres.

Související příběh

Příslib a nebezpečí manipulace s pamětí Zásadní objevy o povaze paměti by mohly vést k novým způsobům léčby posttraumatické stresové poruchy, závislosti a úzkosti.

U myší Sidrauski a Walter ukázali, že molekula, kterou nyní nazývají ISRIB funguje tak, že hackne hlavní dráhu v neuronech, která reguluje tempo, kterým jsou buňky schopny syntetizovat nové proteiny, což je proces nezbytný pro tvorbu paměti a učení. Walter a další ukázali, že když jsou buňky vystaveny stresu, může to úplně zastavit syntézu bílkovin. Zdá se, že Sidrauskiho molekula má nádherně jednoduchý mechanismus účinku, který ji opět zapíná.

Pokud to funguje u lidí, důsledky pro terapii by mohly být obrovské a rozsáhlé; kognitivní problémy vyplývající ze široké škály podmínek by mohly být zvráceny jednoduchým vyladěním buněčné odpovědi. To však přináší nebezpečí: manipulace s tak základním procesem také zvyšuje riziko neúmyslných a škodlivých změn.

Musíme pochopit, zda existují vedlejší účinky, říká Arun Asok, neurovědec z University of Wisconsin a odborník na paměť, který se na výzkumu nepodílel. Ale lidé takové drogy potřebují. To by mohlo pomoci velkému počtu lidí, kteří trpí stavy, pro které nyní není mnoho řešení.

Vypínání mozku

Od nejranějších dnů neurovědy vědci předpokládají, že naše vzpomínky – ty jedinečné konstelace smyslových zkušeností a myšlenek, které vyvoláváme, když si vybavujeme událost – jsou nějakým způsobem zakódovány v mnoha spojeních mezi neurony, které tvoří lidský mozek.

Nyní víme, že syntéza proteinů pravděpodobně hraje v tomto procesu klíčovou roli: proteiny, které tvoří tato spojení mezi neurony, jsou suroviny potřebné k vrytí zážitku do mozku. Výzkumy provedené v 60. letech 20. století ve skutečnosti ukázaly, že když vědci chemicky zablokovali syntézu bílkovin, nové vzpomínky se nemohly vytvořit.

V 80. a 90. letech Walter demonstroval, že když bylo uvnitř buňky detekováno příliš mnoho rozložených nebo chybně složených proteinů – které jsou charakteristické pro neurodegenerativní onemocnění – spustilo to ekvivalent nouzového vypínače, který zastavil veškerou konstrukci proteinů, dokud se problém nevyřešil. Akce, kterou Walter nazval odezvou na rozvinutý protein, se podobala křiklavému červenému poplachu na rušném pracovišti, který zastavil práci; týmy pro opravu buněk by se pak shromáždily na místě, pokusily se problém vyřešit, a pokud vše ostatní selhalo, nakonec by buňce nařídily, aby spáchala sebevraždu.

Špatně poskládané proteiny, jiní vědci objevili brzy poté, byly jen jedním z mnoha problémů, které mohly způsobit, že buňky těla dočasně zastaví produkci proteinů. Hladovění, virové infekce, fyzická síla, která poškodila buněčnou architekturu, oxidační stres běžný ve stárnoucích buňkách a mnoho dalších stresorů by také mohly vypnout buněčné jističe, které by zastavily montážní linku proteinů. Ve skutečnosti to vědci nyní téměř vědí žádný metabolická porucha může zastavit produkci a potenciálně vyvolat buněčnou smrt. Jiní nakonec pojmenovali širší cestu, která se překrývala s Walterovou rozvinutou proteinovou odpovědí. Říkali tomu i integrovaná stresová reakce (ISR).

Nebylo zapotřebí velkého skoku ve fantazii, abychom si uvědomili, jakou roli může hrát reakce u onemocnění mozku, které ovlivňují paměť. Mohly by špatně složené proteiny a oxidační stres, které se hromadí se stárnutím, vysvětlit kognitivní pokles související s věkem? Mohla by stresová reakce vysvětlit, proč se fyzické poškození způsobené traumatickým poraněním mozku často ukázalo jako tak zničující?

Molekula, kterou Sidrauski našel v roce 2010, poskytuje zásadní vodítko a možná způsob, jak manipulovat s reakcemi.

Myší zázraky

Několik let předtím, než objevila zázračnou molekulu, si Sidrauski myslela, že její vědecká kariéra může být u konce.

Sidrauski, dcera dvou argentinských učenců, kteří se setkali při studiu na MIT, byla zpočátku přitahována k vědě osobní tragédií. Její otec Miguel, ekonom, byl světově uznávaným odborníkem na hyperinflaci a po dokončení doktorátu získal místo na fakultě ekonomického oddělení MIT. Ve 29 letech, když byly Sidrauski jen dva měsíce, její otec náhle zemřel na rakovinu varlat.

Než objevila zázračnou molekulu, Carmela Sidrauski si myslela, že její kariéra může být u konce.

PAN TECH | FOTO: CALICO LABS

O dvacet čtyři let později, v roce 1992, se Sidrauski vrátil na MIT jako postgraduální student v laboratoři Tyler Jacks , přední výzkumník rakoviny. Pak znovu zasáhla rakovina; její matka byla diagnostikována a brzy zemřela. Sidrauskiho práce mluvit a přemýšlet o onkologii se stala příliš bolestivou. V roce 1994 tedy přešla do UCSF a připojila se k Walterově laboratoři, aby se zaměřila na základní otázky buněčné biologie. V roce 1999 získala doktorát, zahájila postdoktorandský post a byla spoluautorem řady prací o rozvinuté proteinové odpovědi.

V roce 2000 se však Sidrauski rozhodla odejít z akademické sféry, aby se mohla starat o své dvě malé děti. A když byla v roce 2008 konečně připravena se vrátit, zjistila, že byla příliš dlouho mimo pracovní sílu, než aby získala takové výzkumné granty, které by jí umožnily navázat tam, kde přestala. Přibližně v té době, v roce 2009, s hrůzou zjistila, že Walterovi byla diagnostikována rakovina krku a byl uprostřed agresivní léčby.

Bez pomoci svého starého učitele bylo pro Sidrauski těžké sehnat práci. Stále hledala, když se Walter, mezitím vzpamatoval, požádal o pomoc s projektem. Chtěl najít molekuly, které by mohl použít v laboratorních experimentech k zapnutí a vypnutí odezvy na rozvinutou bílkovinu, v naději, že lepší pochopení základního mechanismu jednoho dne povede k novým lékům.

Aby Sidrauski takové molekuly našel, geneticky upravil savčí buňky, aby vyzařovaly světlo pokaždé, když byla zastavena produkce bílkovin. Automatizovaná robotická montážní linka vystavila buňky více než 100 000 různých molekul, jednu po druhé; K buňkám byl také přidán odvar chemikálií, které jsou dostatečně toxické, aby vyvolaly stresovou reakci a zastavily syntézu bílkovin. Ty buňky, které se nerozsvítily, poukazovaly na slibné nové molekuly.

Jednoho dne, když Sidrauski zkoumala hromadu karet s vytištěnými údaji o odmítnutých molekulách, něco ji upoutalo. Jedna molekula se zdála být mnohem silnější než ostatní. Přistálo v hromadě odpadu, protože druhá sada testů naznačila, že je příliš nerozpustný na to, aby byl potenciálním lékem.

Tohle nemá smysl zastavit, pomyslela si. Je to velmi silné. Bylo to příliš dobré na to, abych to nezkusila.

Je úžasné, že lék fungoval více než měsíc po zranění a zdálo se, že účinky přetrvávají donekonečna.

Sidrauski po svém střevě objednal vzorky ve velkém množství a začal provádět testy jeho vlastností. Odmítnutá sloučenina byla nejen extrémně účinná při prevenci aktivace stresové reakce; další experimenty ukázaly, že může obnovit syntézu proteinů po stresoru. A co víc, zdálo se, že to fungovalo, když se cela poté vypnula žádný stresor. Zdálo se, že narazila na možného kandidáta na drogu schopného modulovat hlavní spínač.

Pak přišlo další štěstí.

V roce 2007 byl jmenován postdoktorand na McGill University Mauro Costa-Mattioli také provedl výzkum ISR. Aby tak učinil, podal myším lék, který aktivoval reakci. Tyto myši, jak ukázal, nebyly schopny se učit nebo vytvářet nové vzpomínky. Když pak vymazal klíčový gen potřebný k zapnutí ISR, zjistil, že se stalo něco ještě pozoruhodnějšího: zvířata prokázala ekvivalent fotografických vzpomínek.

Costa-Mattioli se od té doby přestěhoval na Baylor College of Medicine, kde si zřídil vlastní laboratoř, aby dále testoval cestu ISR. Ale Nahum Sonenberg, který vedl McGillovu laboratoř a je Walterovým starým přítelem, na problému stále pracoval. Chtěl Walter, aby někdo v Sonenbergově laboratoři otestoval tuto novou molekulu na jeho myších a zjistil, co se stalo?

Vypadalo to jako běh na dlouhou trať. Ale když Sonenbergův tým vstříkl Sidrauskiho molekulu do žaludků myší postižených drogou, vytvořily si nové vzpomínky – a pozoruhodně se zdálo, že lék vymazal jakýkoli důkaz poškození.

Překonal hematoencefalickou bariéru, což se obvykle nestává – a překvapivě to nebylo toxické, vzpomíná Walter. A to bylo asi největší překvapení.

Pozoruhodné bylo i něco jiného. Když vstříkli molekulu do žaludků normální myši si hlodavci dokázali zapamatovat umístění plošiny v podvodním bludišti a našli ji třikrát rychleji než myši, které dostaly falešné injekce. Sidrauskiho molekula se zdála být kognitivním zesilovačem i léčbou.

Když vědci v roce 2013 oznámili výsledky, tato zpráva vyvolala senzaci a zaujala také Silicon Valley. V roce 2015 Calico oznámilo, že licencovalo technologii, a společnost najala Sidrauskiho, aby pomohl najít možné léky založené na ISRIB.

Opustit akademickou půdu bylo velmi snadné, vzpomíná. Startup jí nabídl možnost optimalizovat vlastnosti sloučenin na bázi molekuly podobné léku. Byla to šance proměnit její objev v bezpečnou a účinnou léčbu.

Znovu mladý

V roce 2017 se Walter a Costa-Mattioli spojili s Susanna Rosi na UCSF, odborník na traumatická poranění mozku. Tato zranění způsobená vším od dopravních nehod přes sport až po jednoduché pády jsou šokujícím způsobem běžná a často vedou k trvalým škodám. Asi 1,5 milionu Američanů ročně utrpí taková poranění mozku.

Zhoršená prostorová paměť je jedním z běžných jevů, který ztěžuje orientaci ve světě a plnění rutinních každodenních úkolů. Dalším efektem je degradace pracovní paměti, která je kritická pro uvažování a rozhodování.

Podle Rosiových zkušeností se zvířata s takovým poškozením mozku už nikdy neučí dobře, ale molekula dokázala nemožné – obnovila jejich schopnost naučit se, mimo jiné, procházet podvodním bludištěm stejně jako normální myši. Výzkumníci v oblasti traumatického poranění mozku dlouho věřili, že terapeutické intervence je třeba provést brzy po poranění, aby měly nějakou šanci být efektivní. Je úžasné, že lék fungoval více než měsíc po zranění a zdálo se, že účinky přetrvávají donekonečna.

Peter Walter, Sidrauskiho mentor v UCSF, provedl průkopnický výzkum, proč buňky zastavují syntézu bílkovin.

PAN TECH | FOTO: STEVE BABULJAK/UCSF

S vědomím, že symptomy u pacientů s poraněním mozku sdílejí mnoho podobností s kognitivním poklesem spojeným se stárnutím, se tým dále rozhodl otestovat, zda tato sloučenina dokáže zvrátit příznaky samotného stárnutí. Existoval důvod se domnívat, že by to mohlo fungovat: jak stárneme, poškozené buňky se začínají hromadit, což vede k pomalému nahromadění zánětu, o kterém se tým domníval, že by mohl stačit ke spuštění přerušovačů buněčných obvodů a zpomalení produkce bílkovin.

Tým testoval schopnosti vybavování různých populací myší ve vodním bludišti, tentokrát je segregoval podle věku. Starší myši, kterým byly během třídenního tréninkového procesu podávány malé denní dávky ISRIB, byly schopny splnit tento úkol mnohem rychleji než geriatričtí vrstevníci, kteří léky neužívali. Některé se dokonce výkonově vyrovnaly mladým myším.

Během jednoho dne po podání jediné dávky neměly myši žádné běžné známky stárnutí neuronů běžně pozorované v hipokampu, který hraje klíčovou roli v učení a paměti. Elektrická aktivita v mozku se stala robustnější a citlivější na stimulaci; schopnost vytvářet nová spojení mezi buňkami se zvýšila na úroveň běžně pozorovanou pouze u mladších myší. Změny byly dlouhodobé a přetrvávaly, když vědci testovali myši o tři týdny později.

V jiných studiích se lék také ukázal jako slibný při snižování kognitivního poklesu souvisejícího s věkem.

Můžeme udělat ze starých mozků mladé, říká Costa-Mattioli. Můžeme omladit mozek. Můžeme vzít dospělý mozek a udělat z něj adolescenta, pokud jde o reakci na podněty. Jedná se o univerzální způsob, jak zlepšit paměť u patologie, Alzheimerovy choroby, traumatického poranění mozku, Downova syndromu, ale také normální paměti u různých zvířat a druhů.

Vzpomínka na úspěch

K tomu, aby se léky založené na ISRIB začaly používat k léčbě neurodegenerativních onemocnění u lidí, zbývá ještě dlouhá cesta, a bude ještě déle trvat, než bude možný jakýkoli potenciální zesilovač kognitivních funkcí.

Ačkoli u myší nebyly dosud zjištěny žádné vedlejší účinky, testování na lidech bude muset být rozsáhlé, aby se zjistilo, jak sloučenina ovlivňuje další molekulární procesy v buňce, říká Asok z University of Wisconsin: Jak to v průběhu času ovlivňuje strukturu samotných neuronů? ? Způsobuje dlouhodobou změnu ve schopnosti vytvářet vzpomínky?

I když neexistují žádné vedlejší účinky, výzkumníci dlouhodobé paměti jsou opatrní při pokusu o použití léků ke zlepšení kognice u zdravých lidí.

V 70., 80. a 90. letech 20. století selhal dlouhý seznam farmaceutických kandidátů zaměřených na zlepšení paměti u normálních lidí v lidských pokusech, říká James McGaugh, neurobiolog z Kalifornské univerzity v Irvine. Prakticky všichni byli úspěšní u laboratorních zvířat. U lidí téměř všechny způsobily závažné vedlejší účinky nebo nefungovaly, jak se očekávalo.

Je rozdíl, říká McGaugh, mezi vývojem léku, který by mohl pomoci lidem s problémy s pamětí, a vytvořením léku, který obecně zlepší paměť u zdravých lidí. To druhé, jak navrhuje, je nepravděpodobné – nebo alespoň v historii výzkumu drog neexistuje žádný důkaz, že k tomu dojde.

Související příběh

Dlouhá, podivná životní cesta společnosti Google Proč žije krtek 30 let, ale myš jen tři? S 1,5 miliardami dolarů v bance je anti-aging spinout Calico od Googlu dost bohatý na to, aby to zjistil.

Nejsem přesvědčen o tom, že systém obecně přeplníte a učení půjde lépe, říká McGaugh. Ve skutečnosti mi dovolte, abych to vzal trochu dále. Pokud je to normální stav, můžete věci zhoršit. Můžete začít střílet všechny druhy věcí, které se střílet nemusí.

Jak začíná testování na lidech s potenciálními léky založenými na molekule, kterou Sidrauski objevil před více než deseti lety, mohli bychom začít získávat odpovědi o jejím potenciálu léčit některé z našich nejničivějších neurodegenerativních onemocnění. Bez ohledu na výsledek těchto testů je tento výzkum pozoruhodným vědeckým příběhem o štěstí a rozmarech osudu.

Kdyby Walter nenabídl Sidrauski novou pozici, kdyby se nerozhodla podívat se blíže na odmítnutou molekulu a kdyby její mentor nezavolal svého přítele v McGill, k objevu by nikdy nedošlo.

Sidrauski, která nyní provozuje svou vlastní laboratoř v Calico, má památku – dárek od uměleckého studia jejího mentora Waltera, který je amatérským sochařem. Třpytivý kus velikosti toustovače, vykovaný z kovu, představuje magickou molekulu ISRIB. Walter jej předložil Sidrauski krátce předtím, než odešla do Calico.

Je to krásné, říká. Má všechny atomy – všechny atomy a vodíky. je to moc hezké.

Adam Piore je novinář na volné noze se sídlem v New Yorku. Je autorem The Body Builders: Uvnitř vědy uměle vytvořeného člověka , o tom, jak bioinženýrství mění moderní medicínu.

skrýt