Vysoké sázky pro genovou terapii

Kathy High v těchto dnech nespí dobře. Hematolog z University of Pennsylvania, chronický nespavec, nyní odpočívá ještě méně než obvykle. Důvod? Stres. Vysoká je genová terapie.

Pro High a další výzkumníky, kteří se snaží vyléčit pacienty pomocí DNA, to nejsou jednoduché časy. Několik set metrů po silnici od High’s Children’s Hospital of Philadelphia v hlavní Pennově nemocnici zemřel loni v září 18letý Jesse Gelsinger poté, co dostal genovou terapii pro vzácnou poruchu jater. Smrt teenagera podnítila vysoce veřejné pátrání po duši genoterapeutickou komunitou a intenzivní kontrolu ze strany Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv. V lednu FDA na neurčito pozastavila všechny pokusy na lidech, které proběhly v Pennově institutu pro lidskou genovou terapii, včetně té, na kterou se Gelsinger dobrovolně přihlásil.

Tento příběh byl součástí našeho vydání z března 2000

• Viz zbytek čísla
• předplatit

Kdysi nadšené soukromé společnosti potichu a počínaje ještě před Gelsingerovou smrtí ustupovaly od genové terapie. Švýcarská farmaceutická firma Novartis v roce 1998 odpojila svůj vlajkový projekt genové terapie pro mozkové nádory. Biotechnologická velmoc Chiron v loňském roce prakticky zlikvidovala nový vlastní výzkum genové terapie. Ze 14 biotechnologických firem, které v roce 1995 sponzorovaly testy genové terapie, polovina již neexistuje jako nezávislé společnosti a ceny akcií většiny přeživších klesly.

Na základě logiky spodního řádku se mnoho společností rozhodlo, že je rozumnější investovat do osvědčených lékových strategií než do vysoce experimentální léčby, která dosud nepřinesla žádné definitivní vyléčení. Na konferenci loni v listopadu Inder Verma ze Salk Institute – prominentní výzkumník v oblasti dosavadních úspěchů genové terapie, které jsou charakterizovány jako téměř nulové. Ale Verma, High a mnoho jejich kolegů se rozhodli vytrvat navzdory veřejné kontrole a mrazivým nohám průmyslu. Jedna motivace: Pracují na genetické léčbě hemofilie a věří, že tato nemoc může být první, kterou genová terapie vyléčí.

V oblasti genové terapie hodně závisí na výsledcích výzkumu hemofilie. Pokud existuje lék, rozkvět – a podnikové investice – se mohou vrátit. Pokud je to krach, celý podnik se posune o krok blíže ke slepé uličce. V rozhovoru s malou skupinou unavených kolegů během výročního setkání Americké společnosti pro genovou terapii loni v červnu tehdejší prezident Jim Wilson, ředitel Penn's Institute for Human Gene Therapy, zachytil náladu okamžiku. Sázky jsou neuvěřitelně vysoké, řekl Wilson. Pro jednou mohu říci, co si skutečně myslím: Doufám, že to Bohu bude fungovat.

Neochvějně

Otec Kathy High si kdysi myslel, že z ní bude lepší vědec než lékař, říká, protože měl dojem, že jsem tváří v tvář nebezpečí zpanikařil. To je přehnané tvrzení, tvrdí High, a i když její kolegové na ulici čelí odstávce nařízené FDA, která je stále platná, když se TR dostala do tisku, ona neustupuje. Má několik důvodů, proč stát za svým. Za prvé, používá bezpečnější systém přenosu genové terapie neboli vektor, než ten, který zabil Gelsingera. A nemoc, kterou se snaží vyléčit – hemofilie – je častější a geneticky se léčí méně komplikovaně než Gelsingerova.

High spolupracuje s genetikem Markem Kayem z Alamedy v Kalifornii a Avigenu ze Stanfordu a mají spoustu konkurence. Dvě další biotechnologické firmy, Transkaryotic Therapies (TKT) z Cambridge, Massachusetts, a Emeryville, Kalifornie, Chiron, rovněž zahájily klinické zkoušky k testování vlastních verzí genové terapie hemofilie. Nejméně čtyři další biotechnologické společnosti projevily zájem připojit se k závodu.

Genoví terapeuti hledí na hemofilii jako na nemoc, jejíž léčba začne ospravedlňovat miliardy utracené na výzkum, přiláká nové soukromé investice, naplní humbuk a rozptýlí stigma neúspěchu. Tento druh úspěchu bude mít velký dopad, říká Joe Glorioso, ředitel centra genové terapie University of Pittsburgh, alespoň v investiční komunitě, na to, zda bychom měli podporovat tento druh biotechnologie, nebo ne. Kromě vykoupení pole by léčba hemofilie byla pozdní, ale spravedlivou odměnou pro populaci pacientů, která v posledních 20 letech trpěla velkou bolestí.

Hemofilie je dědičná krvácivá porucha, která postihuje téměř výhradně muže. Je to způsobeno, když je poškozen nebo chybí gen pro jeden ze dvou faktorů srážení bílkovin, faktor VIII nebo faktor IX. Většina lidí s hemofilií – asi 17 000 jen ve Spojených státech – léčí své krvácení injekcí koncentrovaného faktoru vyrobeného z krevních produktů nebo pomocí genetického inženýrství. Během počátku 80. let decimovaly krevní produkty kontaminované virem HIV hemofilickou komunitu. V šedesáti procentech našich rodin někdo zemřel nebo má AIDS z transfuzního materiálu, říká Lou Aledort, specialista na hemofilii v New Yorku Mt. Sinai Medical Center.

John Lanzon, 52letý lékařský technolog z Detroitu, je typický pro svou generaci hemofiliků. Lanzon kulhá, což je dědictví operace dvojité náhrady kolene, a jeho lokty připomínají sukovité naplavené dříví. Je to proto, že lidé s hemofilií nekrvácejí nekontrolovaně z řezných ran, ale místo toho mají tendenci krvácet do kloubů, které trpí dlouhodobým poškozením, částečně kvůli enzymům, které rozkládají krev. Kontaminovaný faktor způsobil Lanzonovi hepatitidu B a C a také HIV, ačkoli se u něj ještě nerozvinul AIDS. Lepší krevní screening a postupy tepelného ošetření spolu s genetickým inženýrstvím učinily dnešní léčbu bezpečnou, ale sotva ideální. Faktor zastaví krvácení, říká Lanzon, ale se zánětem a bolestí nic neudělá.

Vzhledem k tomu, že srážecí faktory jsou nesmírně drahé (více než 1 000 USD na dávku), většina lidí s hemofilií, včetně Lanzona, se léčí až poté, co začne krvácení. Preventivní ošetření je pro děti bolestivou zátěží. Přidání dobré kopie defektního genu, pokud funguje, by uvedlo do krve konstantní proud srážecího faktoru a úplně by odstranilo krvácení. Spíše než jen sloužit jako paliativní prostředek, byl by to lék. Jediná léčba, která by chlapcům zabránila mít bolesti nebo trvalé postižení kloubů, říká hematoložka Katie Manno z Dětské nemocnice ve Filadelfii, lékařka odpovědná za podávání experimentální léčby High pacientům, by byla perfektní.

Nepravděpodobný křižák

Na první pohled se High zdá nepravděpodobná osoba, která by snesla naděje pacientů a výzkumníků na vyléčení hemofilie. Je to drobná, upraveně oblečená žena, jejíž odzbrojující přátelskost a příjemná dikce Severní Karolíny ji snadno podceňují. V jejím hlase není ani stopa blahosklonnosti – něco vzácného u lékaře jejího postavení. Ale je to silná žena, která si mezi kolegy a konkurenty udělala spoustu nepřátel. Je přímá, říká to, čemu věří, a lidé nechtějí slyšet pravdu, říká Lou Aledort.

High neúnavně sleduje genovou terapii hemofilie více než deset let. Koncem 80. let, když byla mladší členkou fakulty na University of North Carolina, její laboratoř naklonovala psí gen faktoru IX. Poté, co opustila UNC, High pokračovala v experimentech s univerzitní kolonií hemofilických psů. Úspěšná léčba psů jejím týmem je jedním z důvodů, proč si vědci myslí, že genová terapie hemofilie by mohla u lidí dobře fungovat.

Dalším důvodem je, že nový gen pro srážecí faktor by si musel najít cestu jen do relativně malého počtu buněk, aby pro pacienty přinesl rozdíl. Pouhých 1,5 procenta normální hladiny faktoru by mělo výrazně zkrátit epizody krvácení a 5 procent by mělo účinně vyléčit. A co víc, protein se musí dostat pouze do krevního řečiště, nikoli do určitého orgánu nebo tkáně, aby mohl vykonávat svou práci.

Konečně, vědět, zda léčba funguje – nebo ne – nebude těžké. Stačí odebrat vzorek krve, oddělit plazmu od červených krvinek a provést jednoduchý test srážlivosti. Velký problém s jinými nemocemi, které se vědci pokoušeli léčit genovou terapií, jako je cystická fibróza, spočívá v tom, že je téměř nemožné přesně změřit hladinu normálního proteinu a zlepšení symptomů nemusí být patrné po celá léta. V tomto ohledu je hemofilie snadná, říká High: Vše, co musíme udělat, je odebrat krev.

Přesto takový jasný údaj znamená, že selhání bude zřejmé spolu s úspěchem. A to je jen jedna z věcí, které udržují High v noci vzhůru. Trápí ji například předčasné úniky dat a obává se, že se reportéři budou ve svých faktech mýlit. Přemýšlí také, zda by neměla trávit více času se svými třemi dětmi. Ale když loni v červnu sledovala chirurga, který vstříkl první dávku jejího vektoru do stehna pacienta, její úzkost ustoupila (alespoň dočasně) úlevě: Nic špatného se nestalo.

Bezpečný a zdravý?

Všechny tři probíhající studie lidské hemofilie – zahrnující 21 pacientů, když TR šel do tisku – jsou primárně bezpečnostní studie. Intenzivní tlak na to, aby se ukázalo, že genová terapie funguje, přiměl zúčastněné společnosti k tomu, aby vytvořily nejlepší možný příběh. Loni v červnu umožnil Chiron listu The Washington Post rozhovor s pacientem, který reportérovi řekl, že krvácení z nosu skončilo dříve než obvykle. Hlavní řešitel studie TKT, harvardský hematolog David Roth, řekl TR, že nejen že žádný z jeho pacientů netrpěl významnými vedlejšími účinky, ale že alespoň v jednom případě se zdá, že došlo ke snížení spontánního krvácení. Roth přesto zdůraznil, že na vyvozování závěrů je příliš brzy.

Největší rozruch udělal Avigen. Prosincová tisková zpráva oznámila, že první tři pacienti měli aktivitu faktoru IX a potřebovali méně injekčních dávek faktoru, než měli před zkouškou. Aledort z Mt. Sinai Medical Center viděl data na začátku prosince. Ačkoli byl opatrný nadšený, zjistil, že výsledky nejsou zdaleka průkazné. Myslím, že je příliš brzy říkat, že tohle je odpověď, říká. Jeden pacient například skutečně vytvořil terapeutickou hladinu faktoru IX, ale tato hladina následně klesla. Pokud jde o pacienty, kteří po léčbě potřebují méně faktoru, je otázkou, zda se jedná o placebo efekt, nebo je to skutečné? říká Aledort. Jak to sakra ještě někdo ví? Porota bude na chvíli mimo. Kdybyste opravdu vydrželi rok, dokonce šest měsíců, s konzistentními úrovněmi [faktoru], řekl bych, že to funguje, říká Aledort.

A i když se během prvních šesti měsíců léčby nevyskytly zjevné nežádoucí účinky, neznamená to, že se nikdy žádné neobjeví. Jedním z největších nebezpečí jsou inhibiční protilátky nebo inhibitory. Už to slovo naplňuje hemofiliky hrůzou. Celkově se asi u 20 procent v určitém okamžiku vyvinou inhibitory, které faktoru brání v činnosti. Masivní dávky faktoru mohou často překonat tyto protilátky, ale lidé s inhibitory mají tendenci trpět více a umírají dříve než ti bez. Kvůli riziku krvácení je chirurgický zákrok nemožný, říká Aledort, a trauma vede nezřídka ke smrti.

Lék nebo katastrofa?

V polovině léta by měl být proces High a Chiron dokončen. (TKT plánuje dokončení do konce roku.) Výsledky jsou netrpělivě očekávány. Jak řekl Jim Wilson výzkumníkům zabývajícím se hemofilií na červnovém setkání Americké společnosti pro genovou terapii: Svět sleduje, co vy děláte, a co se děje v klinických studiích.

Lék na hemofilii by mohl podnítit genovou terapii. Bylo by to ohromné ​​posílení oboru, zejména s ohledem na negativní události, které se nedávno staly, říká výzkumník z Michiganské univerzity Jeff Chamberlain, který se zabývá svalovou dystrofií Duchenne. Tento úspěch by nejen posílil morálku, říká Chamberlain, mohl by také přilákat chytré výzkumníky do této oblasti a pomoci propagovat technologii napříč celým spektrem nemocí. Průmysloví analytici souhlasí. To by byl jeden z prvních kroků k ověření genové terapie jako léčebného protokolu, říká Anthony Shimkin z Wedbush Morgan Securities v Los Angeles. Odvrácenou stranou scénáře však je, že selhání hemofilie – vzhledem ke všem výhodám nemoci – by mohlo ještě více otřást důvěrou v genovou terapii. Byl by to obrovský problém, říká biotechnologický analytik Al Rauch z First Union Securities v Chicagu, protože si opravdu nedokážete představit dobrý důvod, proč by to nefungovalo. Zklamání z hemofilie, říká Rauch, by naznačovalo, že lidé velmi málo rozumí tomu, jak [genová terapie] funguje.

Mohlo by to zastavit celé pole? Myslím, že je to možné, říká Shimkin. Rychle však zdůrazňuje, že genová terapie přežije bez ohledu na výsledek studií s hemofilií: Nepůjde ani tak o to, že „genová terapie tu nezůstane“, jako „vraťme se k rýsovacímu prknu“.

Úspěch nebo neúspěch genové terapie u hemofilie by mohl být znám za několik měsíců, ale některé otázky nebudou zodpovězeny roky. Spustí nový gen, náhodně uložený v chromozomu buňky, rakovinu? Pronikne do zárodečných buněk (v tomto případě spermií) a předá se dětem? To by mohlo být katastrofální, protože každá buňka v těle by zdědila cizí gen. Normálně buňky selektivně potlačují expresi mnoha genů a udržují je v nečinnosti, ale nový gen by se kvůli způsobu, jakým je zkonstruován, zapnul všude. Taková hyperaktivita by mohla být pro vyvíjející se plod zničující, říká výzkumník genové terapie Jon Gordon z Mt. Sinai Medical Center.

Většina výzkumníků pracujících s virovými vektory považuje tato rizika za minimální. (Highova laboratoř zjistila, že Avigenův vektor se dostane do varlat králíků, ale ne do jejich spermatu.) Šokující smrt Jesse Gelsingera přesto ukázala, jak může vektor běžně považovaný za bezpečný způsobit ošklivé překvapení. Nejsme příliš sofistikovaní, ale ve skutečné kontrole toho, co děláme, když dáváme tyto vektory, říká Gordon. Jejich biologická distribuce, jejich osud a to, jak se chovají in vivo – máme spoustu znalostí, které tam ještě musíme získat.

Do konce roku, kdy by měla skončit poslední z těchto studií, se více než 30 pacientů s hemofilií vystaví do značné míry neznámým rizikům. Jsou opravdu velmi odvážní, říká Kathy High. Bez ohledu na bezpečnost, bude genová terapie fungovat? Vysoká je přesvědčena o její vůli, zvláště při vyšších dávkách plánovaných na konec zkoušky. Ale co když se vyvinou inhibitory – nebo ještě horší? Pokud by došlo k úmrtí hemofilika, posunulo by to pole o deset let zpět, říká hematolog Gilbert White z University of North Carolina.

Vysoká, jako vždy, zůstává ostražitá na jakékoli známky potíží - dokonce i na sušenky štěstí, které přicházejí s čínskými večeřemi, které si ráda objednává. Nedávné se zdálo zlověstné: Když se věci daří, je čas připravit se na nebezpečí.

skrýt