Perzistence paměti

Li-Huei Tsai byly čtyři roky, když poprvé viděla hrůzy Alzheimerovy choroby. Žila se svou babičkou v malém přístavním městečku severně od Taipei. Jednoho pozdního rána kráčeli k domovu, když na obloze zapraskal blesk. Bylo to děsivé, ale to, co následovalo, bylo mnohem horší. Její babička, v té době necelých 50 let, byla dezorientovaná. Neměla ponětí, kde jsou, ani jak se dostat domů; Tsai byla příliš mladá na to, aby sama znala cestu. Byli úplně ztraceni. Byl to opravdu, opravdu děsivý zážitek, říká Tsai, Picower profesor neurověd na MIT na katedře mozkových a kognitivních věd. Zemřela o dva nebo tři roky později.

Uplynula desetiletí, ale tato zkušenost 49letého vědce stále pohání. V posledních několika letech odhalila nové podrobnosti o ničivých účincích Alzheimerovy choroby na mozek a prokázala, že myši mohou získat vzpomínky, které se zdály být navždy ztraceny – toto zjištění jeden současník oslavoval jako zásadní změnu. Zároveň stojí v čele výzkumu abnormálního vývoje mozku, neuropsychiatrických poruch, jako je schizofrenie, a dalších mozkových onemocnění. Její výsledky byly publikovány ve špičkových časopisech jako Nature, Cell a Neuron.

Má ohromnou hloubku znalostí a zkušeností v neurovědách, učení a paměti, říká Leonard Guarente, profesor biologie Novartis, který spolupracoval s Tsai. Kromě toho kolegové uvádějí její talent pro identifikaci velkých a naléhavých otázek v neurovědě, stejně jako pro přivádění talentovaných mladých výzkumníků a souběžné řízení jejich projektů. Při hledání těchto velkých otázek prokázala pozoruhodnou vytrvalost – ale původně se nepustila do boje s nemocí, která nechala její babičku stát na ulici, dezorientovanou a bezmocnou. Toto pátrání začalo objevem tajemného proteinu na začátku její kariéry.

Tsaiova laboratoř ve čtvrtém patře budovy 46, kde sídlí Picowerův institut pro učení a paměť, je rušné místo: dohlíží na výzkum různorodé směsi více než 20 postgraduálních studentů a postdoktorandů. Během nedávné návštěvy vědci zabývající se sportem v laboratorních pláštích sbírali talíře plné dortů z konferenční místnosti, když Tsai spěchala do své kanceláře zalité sluncem. Na její poličce stála řada prázdných lahví šampaňského, pozůstatky oslav po vydání. Ve své laboratoři se snaží pěstovat rodinnou atmosféru, ať už to znamená pořádání narozeninových oslav nebo vytahování zátek od šampaňského. Řízení všech těch výzkumných projektů samozřejmě vede k hektickému životu (je tak zaneprázdněná, že občas vezme svou jedenáctiletou dceru na konference, aby spolu mohli trávit více času). Je známo, že si cestou na letiště uvědomila, že zapomněla svůj pas; když dojde na takové administrativní detaily, přiznává se smíchem, já jsem katastrofa.

Tsai následovala oklikou kariérní cestu do své nablýskané rohové kanceláře. Původně studovala jako veterinářka, v roce 1984 přišla na University of Wisconsin-Madison z Tchaj-wanu, aby zde pokračovala v magisterském studiu. Ale poté, co seděla na sérii přednášek vedených nositelem Nobelovy ceny za výzkum rakoviny Howardem Teminem, zjistila, že ji přitahuje základnější výzkum. Jeho práce mě velmi inspirovala a uvědomila jsem si, že se mi opravdu líbí práce v laboratoři, vzpomíná. Tsai upustila od svého dětského snu stát se veterinářkou a po Teminově vedení se zaměřila na rakovinu. V roce 1990 získala doktorát na University of Texas Southwestern Medical Center v Dallasu.

Následující rok jako postdoktorka v laboratoři specialisty na rakovinu Eda Harlowa v Massachusetts General Hospital Cancer Center narazila na zvláštní protein. Tsai byl pověřen identifikací enzymů známých jako cyklin-dependentní kinázy, které typicky hrají roli v buněčném dělení. Jejím úkolem bylo rozpoznat jejich funkci analýzou a sledováním rakovinných buněk, jak se množily v Petriho miskách. Ale jedna z molekul, CDK5, se nechovala jako ostatní: nezdálo se, že by něco dělala. Tato konkrétní kináza mě velmi zaujala, jednoduše proto, že s ní nebylo úplně snadné pracovat, vzpomíná. Bylo to velmi zvláštní.

Molekula nebyla pro její úkol relevantní, protože nehrála žádnou roli v buněčném dělení – takže by bylo snadné na to zapomenout a jít dál. Ale ne pro Tsai. Nechtěla jsem se jen tak vzdát a říct: ‚Ach, na tomhle nezáleží,‘ říká. Rozhodl jsem se tomu dát poslední šanci.

Protože CDK5 byl v rakovinných buňkách nečinný, Tsai změnil médium. Dala dohromady různé vzorky tkání a orgánů a znovu zkontrolovala, zda může být CDK5 aktivní. Ve většině to nedělalo nic. Přesto byl v mozku aktivní. To bylo vlastně poprvé, co jsem se vážně podívala na mozek a začala objevovat všechny ty fascinující věci o mozku, říká. Její dny jako výzkumnice rakoviny se blížily ke konci. CDK5 ji vedl k novému povolání.

Při vyprávění o svém objevu CDK5 se Tsai směje a říká: Měl jsem obrovské štěstí. Ale příval papírů, který následoval po tomto jediném zjištění, měl více společného s čistým odhodláním.

Nejprve zjistila, že protein nepůsobí sám. Aby se CDK5 stala aktivní, potřebuje se vázat s proteinem, který nazvala p35, který je aktivní pouze v mozku. Aby Tsai zjistil, co má toto kombo za lubem, na patologickém oddělení Harvard Medical School geneticky modifikoval myši, aby nemohly exprimovat p35. Ona a její kolegové vypnuli gen, který produkoval p35, a zastavili také aktivitu CDK5. U těchto myší, říká, jsme našli extrémně zajímavý defekt ve vývoji mozku. Zvířata byla náchylná k záchvatům a v určitých částech jejich mozku byly jejich neurony uspořádány jinak než u zdravých myší. Bez p35 a související aktivity CDK5 se jejich mozky prostě nevyvíjely správně.

Brzy však zjistila, že CDK5 není čistě benevolentní. Když to její skupina pokračovala ve studiu, všimli si zvláštní, zkrácené verze tohoto partnera, p35. Tato molekula, nazývaná p25, se neustále objevovala v nemocných nebo poškozených mozcích myší – a ve vzorcích tkání od zemřelých pacientů s Alzheimerovou chorobou. Zjistili jsme, že tento konkrétní protein byl více spojen s neurotoxickými stavy, říká.

P25 také řídil aktivitu CDK5, takže Tsai vyvinul skupinu myší, které nadměrně exprimovaly novou molekulu, když bylo z jejich stravy odstraněno antibiotikum doxycyklin. To jí umožnilo nastartovat aktivitu CDK5 místo jejího vypnutí. A když tak učinila, u myší se během několika týdnů rozvinuly účinky podobné Alzheimerově chorobě. Učení a poznávání trpělo, neurony umíraly v obrovském množství a spletená beta-amyloidová vlákna, která se obvykle nacházela v tkáni zesnulých pacientů s Alzheimerovou chorobou, se objevila také v jejich mozcích. Ačkoli Tsai již ukázal, že CDK5 je rozhodující pro správný vývoj a funkci mozku, experiment ukázal, že příliš mnoho proteinu může být vážně škodlivé. Když je vyrobeno toto [p25], říká, že to posune CDK5 na temnou stranu. Dělá to toxický pro buňky.

Tsai, který přišel na MIT v roce 2006, osvětlil mechanismy, které řídí progresi Alzheimerovy choroby, a chtěl zjistit, jak bojovat s některými příznaky nebo je dokonce zvrátit. Ona a postdoktorand Andre Fischer, nyní v Evropském institutu neurověd v Göttingenu v Německu, věděli o důkazech z jiných studií, že fyzické cvičení a obohacení prostředí – jako je přidávání společníků a hraček – zvyšuje mozkové funkce u myší. Rozhodli se tedy otestovat, co by se stalo, kdyby tuto techniku ​​vyzkoušeli na svých myších podobných Alzheimerově chorobě.

V jednom experimentu vycvičili myši, aby našly a zapamatovaly si plošinu ponořenou v kalné tůni. Pak vyvolali účinky podobné Alzheimerově chorobě. Myši bezcílně plavaly, nedokázaly to místo najít. Ale když vědci přesunuli myši do více stimulujícího prostředí a poté je umístili zpět do bazénu, hlodavci kopli přímo na plošinu. Ty údajně ztracené vzpomínky se vrátily.

Proč to fungovalo, bylo záhadou, ale Tsai si myslel, že obohacení prostředí mohlo ovlivnit geny spojené s učením a pamětí. Věděla také o sadě enzymů nazývaných histondeacetylázy nebo HDAC, o kterých se věřilo, že potlačují aktivitu některých genů souvisejících s kognicemi. Tsai a Fischer v naději, že napodobí účinky obohacení životního prostředí, zopakovali experiment s plaváním – tentokrát myším injekčně podávali léky nazývané inhibitory HDAC, které tyto enzymy blokovaly. V dokumentu Nature z roku 2007 uvedli, že léky zlepšily kognitivní výkon u myší podobných Alzheimerově chorobě, což jim umožnilo vybavit si polohu platformy.

Výsledky naznačují, že obnovení zdánlivě ztracených vzpomínek může být možné i u lidí. Dokonce i u těch pacientů, kteří zřejmě ztrácejí paměť, si nemyslíme, že je paměť skutečně vymazána, říká. Tsai má podezření, že masivní odumírání neuronů poškozuje mozkové obvody – kabeláž, která spojuje různé oblasti. Spíše než podporovat růst neuronů, říká, nové prostředí a inhibitory HDAC posilují synapse a dendrity a posilují spojení mezi regiony. Jinými slovy, opravují obvody.

Přestože stále vede projekty týkající se vývoje mozku a také neurovědy o schizofrenii a dalších poruchách, její pokračující práce s inhibitory HDAC ji obzvlášť nadchla, protože ukazuje na zcela nový způsob boje s Alzheimerovou chorobou. Tento dokument z roku 2007 jen naznačil možnosti. Nyní máme několik velmi vzrušujících pozorování jednoho konkrétního HDAC, který je zodpovědný za negativní regulaci učení a paměti, říká. Zacílení na tento enzym, vysvětluje, by mohlo přepojit přerušené obvody a zlepšit kognici u pacientů s Alzheimerovou chorobou.

Jsme velmi nadějní, říká. Možná budeme mít v příštích několika letech něco, co by mohlo být dostatečně bezpečné a prospěšné, aby se dostalo do lidí. Základní výzkum může zůstat její první láskou, dodává. Ale pokud moje práce může udělat něco pro komunitu nebo společnost, byl bych tak šťastný.

skrýt