211service.com
Lék na rakovinu nuluje při genetické chybě
V určitém okamžiku života Karen Pihl udělala jedna z jejích plicních buněk potenciálně fatální chybu. Jak buňka duplikovala svou DNA při přípravě na dělení, část genu pro jeden protein se chybně připojila k části genu pro jiný. Genetická porucha propůjčila buňce schopnost nekontrolovaně růst, což nakonec způsobilo rakovinu plic.
Zmenšující se rakovina: Experimentální lék, který se zaměřuje na konkrétní genetickou mutaci, zmenšil nádor jednoho pacienta, jak ukazuje tento CT snímek plic před (nahoře) a po (dole) léčbě. (Tomuto pacientovi byla předtím odstraněna část dolní levé plíce.)
Dnes je Pihl součástí klinické studie publikované v New England Journal of Medicine , experimentálního léku na rakovinu plic, který specificky blokuje účinky této mutace. Podle zjištění lék nazvaný krizotinib a vyvinutý společností Pfizer zmenšil nádory u poloviny pacientů, jejichž rakovina nesla podobnou genetickou chybu. V další třetině lék potlačoval růst nádoru.
Přestože jsou ještě zapotřebí větší studie, než bude lék schválen americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv, vědci doufají, že poskytne účinnější a méně toxickou alternativu pro přibližně 2 až 7 procent pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic, kteří nesou tuto mutaci. Tradiční chemoterapie mohou ovlivnit zdravé i rakovinné buňky, což vede k závažným vedlejším účinkům. Ale cílené léky, jako je tento, působí pouze na rakovinné buňky, což obvykle znamená, že pacienti je mnohem snáze snášejí.
Pihl podstoupila chemoterapii a radiační terapii po své počáteční diagnóze v roce 2004, jen aby se jí vrátila rakovina. Pihl hledala druhý názor a šla do Massachusetts General Hospital v Bostonu, kde její lékař provedl screening jejích rakovinných buněk na specifické genetické mutace, které by ji mohly učinit náchylnou k experimentálním lékům.
O tři týdny později Pihl obdržela zprávu, že je způsobilá pro probíhající klinickou zkoušku sloučeniny Pfizer. Experimentální drogu začala užívat v březnu 2009 a od té doby ji užívá. Každý sken ukázal zmenšení velikosti nádorů a poslední sken ukázal mizivé zbytky nebo nic, říká. Na rozdíl od chemoterapie a ozařování byly vedlejší účinky léku pro mě tak minimální, říká.
Vědci již dlouho vědí, že rakovinné buňky vzkvétají díky hromadění genetických mutací, které umožňují buňkám růst mimo kontrolu. S pokroky v technologiích genomiky, včetně levnějšího sekvenování genů a mikročipů určených k detekci specifických genetických sekvencí, počet známých genetických mutací spojených s rakovinou rychle roste.
Tyto studie odhalily, že jednotlivé nádory nesou jedinečný profil genetických mutací, což zase vedlo ke zcela novému způsobu klasifikace rakoviny. Kromě pohledu na tvar rakovinných buněk a další znaky viditelné pod mikroskopem, jak se to dnes běžně dělá, mohou vědci použít molekulární nástroje k hledání specifických genetických variací.
Tyto markery se stále více používají k predikci prognózy pacienta a k výběru léků, které budou nejúčinnější při řešení konkrétních molekulárních chyb, které jsou základem jejich rakoviny. Pihlova specifická mutace vytváří to, co je známé jako fúzní protein, když jsou geny pro dva proteiny omylem spojeny. Poprvé objevená v roce 2007 Hiroyuki Mano, vědcem z Tokijské univerzity, Pihlova mutace navázala polovinu proteinu zvaného EML4 na receptor známý jako ALK. Výsledkem je trvale aktivovaný receptor, který nepřetržitě vysílá signály proliferace, které přímo vedou k rakovině, říká Mano.
U myší upravených tak, aby exprimovaly fúzní protein v plicích, se rychle vyvinou stovky rakovinných uzlů. Ve skutečnosti protein generuje rakovinu mnohem rychleji než jiné genetické aberace spojené s onemocněním. Je to časná a zásadní událost ve vývoji rakoviny, říká Mano.
Manoovy studie naznačují, že fúze je zodpovědná za asi 4 až 5 procent nemalobuněčného karcinomu plic (nejběžnější typ rakoviny plic) u Asiatů. U ostatních skupin se zdá, že frekvence je o něco nižší. Je častější u pacientů s rakovinou, kteří jsou mladí, kteří nikdy nekouřili a jejichž nádory postrádají mutaci EGFR, další mutaci vyskytující se u některých rakovin plic.
Pfizer již měl sloučeninu navrženou tak, aby blokovala aktivitu enzymu ALK v klinických studiích, když se tamní vědci dozvěděli o Manově objevu fúzního proteinu. Výzkumníci provádějící klinické testy léku, včetně skupiny v Mass General Hospital, rychle otevřeli své studie pacientům s fúzí EML4-ALK. V nejnovější studii, která se zaměřila na 82 pacientů s mutací, léčba zmenšila velikost nádoru u nejméně 47 a zablokovala růst nádoru u 27 pacientů. 63 pacientů, včetně Pihla, stále užívá lék, někteří až dva roky. Na rozdíl od chemoterapie pacienti užívají tyto léky dlouhodobě, nebo dokud nepřestanou fungovat. Větší studie léku již probíhá.
Většina pacientů snášela lék docela dobře, říká Eunice Kwaková , onkolog v Mass General Hospital Cancer Center. Studii vedl Kwak. Těm, kteří měli vedlejší účinky z jejich nádorů, to umožnilo obnovit normální život.
Studie je jednou z prvních, která se zaměřuje na geneticky definovanou skupinu pacientů s rakovinou v raném stádiu. Výrobci léků tvrdí, že tento přístup zlevňuje a urychluje prokázat, že konkrétní lék funguje. V tomto případě asi 80 procent pacientů ve studii reagovalo na lék, což je lepší poměr než u většiny testů nových léků na rakovinu a mnohem vyšší, než by tomu bylo v případě neselektované populace. To je velký rozdíl; neléčit pacienty, o kterých si nemyslíme, že budou mít z tohoto léku prospěch, říká Keith Wilner, vrchní ředitel onkologického klinického vývoje ve společnosti Pfizer. Společnost spolupracuje se společností Abbott na vývoji diagnostiky, která bude spárována s lékem.
Existuje velká šance, že [lék] bude schválen FDA v příštích několika letech, což je velmi rychlé, říká Jeffrey Engelman , ředitel Centrum pro rakovinu hrudníku v centru rakoviny MGH. Máme dobrou pozici, abychom viděli klinický přínos tohoto léku, který v příštích několika letech pomůže tisícům pacientů.
Zatím není jasné, proč 20 procent lidí s mutací na lék nereaguje, ale vědci spekulují, že jejich nádory mají další mutace, které je činí odolnými. A jak ukázaly testy jiných cílených terapií rakoviny, u většiny pacientů, kteří zpočátku reagují na tyto léky, se nakonec vyvine rezistence. Doba potřebná k tomu, aby se člověk stal odolným, se velmi liší; někteří pacienti reagují roky, jiní jen několik měsíců.