211service.com
Dokáže Pfizer dodat?
V těchto dnech se neobtěžujte zmiňovat genomickou revoluci v halách rozsáhlého výzkumného a vývojového zařízení společnosti Pfizer v Grotonu, CT. Ano, vědci společnosti uznávají, že nejnovější techniky v genomice a proteomice jsou zajímavé a příležitostně užitečné; jen neočekávejte, že v dohledné době způsobí revoluci v objevování drog. A jak manažeři výzkumu a vývoje společnosti Pfizer stejně unáhleně zdůrazňují, nové technologie jsou drahé – velmi drahé.
Netrpělivost výzkumníků společnosti Pfizer s humbukem kolem genomiky není překvapivá. Po deseti letech slibů a milionových investicích do výkonných nových genomických nástrojů se farmaceutické společnosti utápí ve svém nejdéle trvajícím a bolestivém období sucha za poslední roky. Navzdory raketově rostoucím výdajům na výzkum a vývoj, které v roce 2002 dosáhly 32 miliard dolarů, produkce nových léků v americkém průmyslu od roku 1996 spirálovitě klesá. V roce 2002 schválil americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv pouze 17 nových molekulárních entit – žargon agentury pro léky založený na nová účinná látka – nejnižší číslo od roku 1983, kdy americké farmaceutické společnosti utratily jen asi 3 miliardy dolarů na výzkum a vývoj. (Do konce října 2003 FDA schválila 18 nových molekulárních entit.) Je tu problém s produktivitou výzkumu, o tom není pochyb, a ten se zhoršuje, říká biolog Anthony Sinskey, spoluředitel programu MIT pro farmaceutický průmysl.
Tento příběh byl součástí našeho vydání z února 2004
- Viz zbytek čísla
- předplatit
Software pro toxicitu
Centrála výzkumu a vývoje společnosti Pfizer v New London, CT, se nachází přes řeku Temži od svého výzkumného zařízení Groton s výhledem na velké ústí ústí do Long Island Sound. Ale idylická scéna plachetnic za oknem jeho kanceláře příliš nezmírňuje intenzitu Stephena Williamse, výkonného ředitele klinické technologie společnosti Pfizer. Williamsovým úkolem je koneckonců starat se o neúspěchy – zvláště ty velmi drahé.
I když je selhání pro výrobce drog životní skutečností, načasování takových selhání je klíčové. Pokud se sloučenina ukáže jako neúčinná nebo možná toxická, zatímco je stále v laboratoři, není to žádný velký problém. Pokud však sloučenina přežije rané laboratorní testy, aby o několik let později selhala během rozsáhlého a nákladného testování na lidech, může způsobit ztráty desítek milionů nebo dokonce stovek milionů dolarů, nemluvě o ztraceném čase, který by mohl být vynaložen. strávil vývojem dalších léků. Méně než 20 procent sloučenin začínajících klinickým testováním na lidech přežije až do konce a podle Williamse je míra přežití u skutečně nových léků horší. Dodává, že strašlivě nákladná selhání jsou ta, ke kterým dochází ve zkouškách fáze III, konečném souboru klinických testů na lidech, které často zahrnují tisíce pacientů ve studiích, které mohou trvat roky.
Jedním slibným prostředkem, jak se těmto selháním vyhnout, jsou přesnější testy, které v rané fázi odhalí jemné biologické změny probíhající u pacienta, které odrážejí, zda lék uspěje, selže nebo se možná ukáže jako toxický. Takové biomarkery mohou výzkumníkům pomoci prokázat, že lék funguje. Mohou však také sloužit jako levný, snadný a účinnější způsob, jak vyřadit kandidáty na drogy. Pouhou včasnou a levnou identifikací poruch odstraníte problém [produktivity], tvrdí Williams.
Včasná detekce jaterní toxicity je jednou z naléhavých výzev. Podle Williamse společnost Pfizer za poslední desetiletí utratila asi 2 miliardy dolarů za léky, které selhaly v pokročilém testování na lidech – nebo byly v několika případech vytlačeny z trhu – kvůli problémům s jaterní toxicitou. Zvažte antibiotický lék Trovan, léčbu závažných infekcí. Společnost Pfizer uvedla tento lék na trh počátkem roku 1998 s velkou fanfárou a uprostřed předpovědí, že to bude další trhák společnosti. Později téhož roku přišla zpráva, které se všichni výrobci léků děsili: lék zřejmě způsoboval u některých pacientů potenciálně smrtelné poškození jater. V roce 1999 FDA výrazně omezila použití kdysi slibného léku.
Potenciální metodou, jak se vyhnout opakování této noční můry, je použití pokročilého softwaru k odhalení jinak neviditelných biomarkerů. Matematici společnosti Pfizer vyvinuli algoritmy k analýze jemných známek jaterní toxicity, které při konvenční analýze krevních testů prováděných během klinických studií chybí. Normálně by recenze takových testů označily pouze vysoce zvýšené hladiny určitého faktoru. Drobné změny jsou ignorovány, pokud spadají do normálního rozsahu. Ale nové algoritmy hledají určité vzory v rámci těchto drobných změn. Předběžné testování na malém počtu neúspěšných léků ukázalo, že takové vzorce ve skutečnosti existují, říká Williams. Aby vědci potvrdili zjištění, plánují nyní projít rozsáhlou databázi krevních testů společnosti, která pokrývá roky klinických studií a miliony pacientů, aby zjistili, zda mohou dále určit vzorce související s toxicitou.
Tento projekt bude složitý a nákladný, ale pokud by společnost Pfizer dokázala ušetřit podstatnou část z těch 2 miliard dolarů, které utratila za léky poškozující játra, představovalo by to zhruba roční výnosy z nového trháku. A pro pacienty by to mohlo znamenat vyhnout se utrpení jiného Trovana.
Lepší biomarkery by také mohly pomoci najít léky na chronická, progresivní onemocnění, jako je Parkinsonova choroba, u nichž může trvat roky, než se symptomy rozvinou, a na poruchy nálady, jako je deprese, jejíž příznaky je obtížné kvantifikovat. Vzhledem k tomu, že je obtížné měřit účinnost léků na tyto nemoci, výrobci léků se často zdráhají ani pokusit je vyvinout. Pokud nemáte dobrý způsob, jak měřit [pokrok] nemoci, je téměř nemožné vyvinout na ni lék, říká Williams.
Jedním nekonvenčním, ale jednoduchým biomarkerem, který by mohl pomoci, je zvuk pacientova hlasu. Výzkumníci společnosti Pfizer se snaží využít nedávné vědecké poznatky, že měřitelné změny v hlase člověka mohou předpovědět jeho ospalost; doufají, že toto zjištění rozšíří o korelaci změn hlasu se změnami nálad u pacientů s depresí nebo s poškozením mozku způsobeným neurodegenerativními chorobami. Předběžné studie společnosti Pfizer naznačují, že pacientova nálada může být ve skutečnosti měřena změnami v jeho hlase. Podobně má společnost povzbudivé výsledky, které naznačují, že vědci mohou měřit hlasové změny u pacientů s Parkinsonovou chorobou. Je celkem zřejmé, že dochází ke změnám, říká Williams. Můžete je slyšet. Ale ukázali jsme, že dokážeme změřit změny, než se stanou slyšitelnými.
Dostupnost takových levných prostředků pro měření toho, zda má sloučenina nějaký účinek na onemocnění, by mohla být přínosem pro výzkumníky, kteří testují léky na tak progresivní onemocnění, jako je Parkinsonova a Alzheimerova choroba. Namísto čekání, řekněme, pět až 10 let, až symptomy zesílí nebo odezní, mohli vědci rychle a snadno zjistit, zda lék funguje. Nejen, že by jim to umožnilo testovat větší množství různých sloučenin, ale podle Williamse by to povzbudilo mnohem více výzkumu nemocí, které byly dlouho znevýhodněny obtížemi při jejich měření.
Automatizace Eureka
Nejviditelnějším způsobem, jak zlepšit šance na přežití sloučeniny v procesu vývoje léku, je však začít se správnou molekulou. Tradičně to znamenalo směs staré dobré intuice, rozsáhlé znalosti různých sloučenin a spoustu chemické vynalézavosti.
Vezměte si miliardový lék na artritidu od společnosti Pfizer Celebrex. Počátkem 90. let byl John Talley lékařským chemikem v G. D. Searle, lékové jednotce společnosti Monsanto, když univerzitní výzkumníci objevili gen, díky kterému se enzym, o němž se předpokládá, že se podílí na vzniku zánětu, nachází. (Pharmacia se sloučila s Monsantem v roce 2000; společnost Pfizer zase koupila Pharmaciu na začátku loňského roku.) Enzym se nazýval cox-2 a toto zjištění podnítilo závody v celém průmyslu ve výrobě léku na artritidu, který by ji inhiboval. Právě v tomto okamžiku recitování příběhu Talley oživuje; to je chvíle, kdy chemie opravdu začíná.
Na vědecké konferenci se kolega Searle z Talleyho doslechl o sloučenině, kterou výzkumníci DuPont syntetizovali a která se zdála mít protizánětlivé vlastnosti. Z různých důvodů to zjevně nebyla správná sloučenina, z níž by se dal udělat lék proti artritidě, ale Talley si uvědomil, že by to mohl být výchozí bod, který by poskytl zásadní vodítka k chemii léku, který by mohl sloužit jako inhibitor cox-2. Talley a jeho spolupracovníci začali chemicky trhat molekulu DuPont, aby zjistili, co jí dalo biologickou aktivitu. Vyzbrojeni tímto pohledem začali chemici ze Searle systematicky navrhovat novou molekulu, která by byla účinná při blokování cox-2 a měla vlastnosti požadované od jakéhokoli léku, jako je nedostatek toxicity. Po více než roce a půl testování, přepracování a vyladění více než 2 500 sloučenin Talley a jeho spolupracovníci konečně vytvořili vhodnou molekulu. Okamžik heuréky nastává, když vytvoříte sloučeninu, říká Talley, který je nyní viceprezidentem pro objevování léků ve společnosti Microbia, biotechnologickém startupu se sídlem v Cambridge, MA. Pokud nemůžete vytvořit správnou sloučeninu, říká, biologické znalosti jsou jen skvělý nápad.
Vědci společnosti Pfizer a vedoucí pracovníci v oblasti výzkumu a vývoje široce sdílejí Talleyho víru v chemii jako základní pilíř objevování léků. Genomika a další biologické nástroje mohou poskytnout nové cíle pro choroby, ale obtížným a nákladným úkolem je stále přijít se správnou sloučeninou. Genomika není zachráncem průmyslu. Renesance je v chemii, říká Rod MacKenzie, viceprezident společnosti Pfizer pro výzkum objevů v Ann Arbor, MI.
Společnost Pfizer zvažuje svou obrovskou knihovnu sloučenin, umístěnou ve velké místnosti bez oken ve svých výzkumných laboratořích Groton, Sixtinskou kapli této renesance. Jako každá knihovna i tato vypráví o společné historii – o četných neúspěších, několika velkolepých úspěších a nejčastěji o dávno zapomenutých snahách, které nikdy neudělaly velký dojem. V této knihovně jsou však příběhy vyprávěny v malých skleněných lahvičkách, z nichž každá je úhledně označena čárovým kódem, který popisuje vlastnosti sloučeniny uvnitř a jak byla vyrobena. Chemici společnosti Pfizer po celém světě si mohou vyžádat chemikálii a robotický knihovník seběhne uličkou, vyzvedne lahvičku a úhledně ji uloží na podnos, kde čeká na odeslání.
Společnost Pfizer vynaloží v příštích pěti letech 500 milionů dolarů na modernizaci a rozšíření této sbírky milionů chemikálií podobných drogám. Knihovna nejenže poskytne chemikům společnosti Pfizer nápady a lekce o tom, co funguje a co ne, ale poskytne semeno pro vysoce automatizovaný, ultrarychlý nový systém pro objevování léků. V podstatě bude systém provádět mnoho stejných úkolů – chemický návrh, testování a rafinaci molekuly – které Talley a jeho spolupracovníci řešili při vynalézání Celebrexu. Ale místo toho, aby se spoléhaly na instinkt a intuici, budou stroje na objevování drog spoléhat na automatizaci a hrubý výpočetní výkon, aby rychle provedly a interpretovaly obrovské množství experimentů.
Zatímco automatizace se ve farmaceutických laboratořích stala rutinou, MacKenzie říká, že vysoce výkonné nástroje byly omezeny v typech chemických reakcí, které mohou provádět. To se podle něj v poslední době změnilo a automatizované stroje nyní dokážou produkovat mnohem více typů sloučenin, které zajímají vývojáře léků. Zahrňte vylepšení v rychlém screeningu sloučenin na biologickou aktivitu a toxicitu, stejně jako vylepšené nástroje pro výpočetní návrh a automatizovaný systém by mohl brzy převzít velkou část procesu objevování léků, říká MacKenzie.
Zde je návod, jak by to mohlo fungovat. Z knihovny společnosti je vyjmuta molekula. Automatizovaný systém jej prověřuje proti různým cílům onemocnění a testuje jej na takové věci, jako je toxicita. Výsledky jsou vráceny zpět do procesu výpočtového návrhu a syntézy, který vyladí strukturu molekuly. Cyklus se opakuje, přičemž se neustále optimalizují sloučeniny na základě výsledků screeningu a testování. Kousky takového systému jsou již zavedeny, říká MacKenzie, a letos je výzkumníci společnosti Pfizer začnou spojovat do technologie s uzavřenou smyčkou. Je to starý tradiční proces pro objevování drog, ale v paralelním světě se může pohybovat neuvěřitelně rychle, říká MacKenzie. Nyní je připravena změnit paradigma objevování drog.
Genomické zlato
Nikdo si není jistý, co přesně se skrývá za propadem produktivity farmaceutického průmyslu, a jen málokdo je připraven riskovat, že odhadne, kdy to skončí. Ale Kenneth Kaitin, ředitel Centra pro studium vývoje léčiv na Tufts University, poukazuje na několik pravděpodobných příčin, včetně rozptýlení managementu způsobeného prudkým sloučením a akvizicemi průmyslu a zpřísnění regulačních požadavků FDA, které znesnadnily získání droga na trh. Existuje také podezření, říká Kaitin, že farmaceutický průmysl utrácel příliš mnoho příliš brzy na nové biotechnologie, jako je genomika a proteomika. To vedlo ke zvýšení nákladů bez zvýšení produktivity, tvrdí Kaitin. Přesto dodává, že není cesty zpět. Technologie nezmizí. Musíte najít způsoby, jak to efektivně využít.
Skutečně se zdá jisté, že jakékoli doplňování výzkumného a vývojového kanálu v tomto odvětví bude spojeno s tím, že se farmaceutické společnosti naučí lépe využívat tyto nové biologické technologie, které poskytly výzkumníkům bezprecedentní pohled do mechanismů onemocnění a toho, jak tělo funguje. Ale jak se společnost Pfizer a další v posledních několika letech naučili, přeměnit toto množství informací na skutečné pilulky je těžká výzva. A budoucí úspěch bude pravděpodobně záviset, alespoň částečně, na tom, jak dobře budou společnosti schopny používat vznikající nástroje, jako jsou biomarkery a automatizované systémy pro objevování léků, aby pochopily stále složitější biologická data. Výzvou, jak říká Williams, je najít účinné způsoby, jak seřadit zlato od vedení.
I když je zvýšení produktivity objevování léků výzvou pro celé odvětví, je těžké přeceňovat význam společnosti Pfizer pro správné řešení. Tato obří organizace má k dispozici roční rozpočet na výzkum a vývoj ve výši 7 miliard dolarů a explodující úložiště nových znalostí lidské genetiky a biologie. Pokus společnosti Pfizer přeměnit tyto zdroje na účinný tok nových a inovativních léků během několika příštích let je experiment, který stojí za to sledovat. Nikdo si nemůže být jistý prognózou. Ale výsledky se určitě projeví na zdraví nás všech.