Biotechnologický lék na rakovinu

Když Milton Wright III dostal třetí diagnózu rakoviny, plakal, až se smál. Bylo mu 20 a už dvakrát přežil leukémii, poprvé, když mu bylo osm, a znovu jako teenager. Pokaždé trpěl roky trestající chemoterapie.

Ale teď se přihlásil do dětské nemocnice v Seattlu. Jako ctižádostivý model upadl před focením a zjistil, že se nemůže zbavit bolesti v žebrech. Když ho lékaři začali připravovat na punkci páteře, věděl, že rakovina je zpět. Řekl jsem: Oh, člověče, řeknou mi, že jsem se znovu vrátil, vzpomíná. Dají mi mých šest měsíců.

Tento příběh byl součástí našeho vydání z července 2015

• Viz zbytek čísla
• předplatit

Potřetí to nebylo dobré, věděl. V Domě Ronalda McDonalda viděl dost nemocných dětí, aby věděl, že když se leukémie vrátí takhle, je obvykle odolná vůči chemoterapii. Málokdo přežije.

Léčba imunitních buněk se připravuje v Memorial Sloan Kettering na Manhattanu.

Nahoře: Sáček bioreaktoru obsahuje T buňky pacienta s leukémií. Buňky byly geneticky modifikovány pro boj s rakovinou. Byl přidán nový receptor.

Střední: Vzorek pacientových T buněk je připraven pro testy kvality.

Dole: Láhev živin se používá ke krmení T buněk, které se pěstují asi 10 dní, dokud se nepočítají v miliardách. Poté mohou být reinfundovány do žil pacienta.

Ale Wright to udělal. V roce 2013 byla jeho rakovina, akutní lymfoblastická leukémie, zničena novým typem léčby, při které mu byly z krve odstraněny buňky z jeho imunitního systému, zvané T buňky, geneticky upraveny tak, aby se zaměřily na jeho rakovinu, a poté mu kapaly zpět do žil. Ačkoli Wright byl teprve druhým člověkem v Seattle Children's, který dostal léčbu, dřívější výsledky ve Philadelphii a New Yorku byly téměř zázračné. U 90 procent pacientů s akutní lymfoblastickou leukémií, která se vrátila a odolává běžným lékům, rakovina vymizí. Šance na dosažení remise za těchto okolností je obvykle menší než 10 procent.

Tyto výsledky vysvětlují, proč společnost s názvem Juno Therapeutics získala 304 milionů dolarů, když vstoupila na burzu v prosinci, 16 měsíců po svém založení. Ve správném načasování vzali venture kapitalisté a poradci, kteří založili Juno licencováním experimentální léčby T-buněk ve vývoji v Seattle Children's, Fred Hutchinson Cancer Research Center a nemocnicích v New Yorku a Memphisu, potenciální lék na rakovinu veřejnosti uprostřed historický býčí trh pro biotechnologie a zejména pro imunoterapii. Jeho IPO patřilo mezi největší nabídky na akciovém trhu v historii biotechnologického průmyslu.

Terapie T-buněk jsou nejradikálnější z několika nových přístupů, které posilují imunitní systém k útoku na rakovinu. Imunoterapie, stará myšlenka, která kdysi vypadala jako slepá ulička, se v posledních čtyřech letech vrátila s ohromujícími výsledky. Nově uváděné léky nazývané inhibitory kontrolních bodů léčí malé procento rakoviny kůže a plic, kdysi beznadějných případů. Těmito léky, které prodávají společnosti Merck a Bristol-Myers Squibb, bylo léčeno více než 60 000 lidí. Léčby fungují tak, že odstraňují molekulární brzdy, které normálně brání T-buňkám v těle, aby viděly rakovinu jako nepřítele, a pomohly prokázat, že imunitní systém je schopen rakovinu zničit. Technologie Juno pro inženýrství DNA T buněk, aby řídila jejich aktivitu, je v dřívější, experimentálnější fázi. V době svého IPO nabízela Juno data pouze o 61 pacientech s leukémií nebo lymfomem.

Juno se nachází v South Lake Union, čtvrti Seattle, které dominuje Amazon.com, jehož generální ředitel Jeff Bezos byl prvním investorem společnosti. Během dne stráveného v laboratořích a kancelářích Juno v květnu byla věta, kterou jsem slyšel opakovat znovu a znovu, důkazem principu. Právě to poskytly případy jako Wright. Studie jsou malé, bez kontrolních skupin, bez srovnání, ale také bez jiného vysvětlení než T buňky, proč rakovina mizí. Je dokázáno, že lékem je T buňka, říká Hans Bishop, bývalý výkonný ředitel společnosti Bayer, který je generálním ředitelem společnosti.

Bishop tvrdí, že medicína vstupuje do nové fáze, ve které se buňky stanou živými drogami. Je to třetí pilíř medicíny. Léčiva, která vzešla ze syntetické chemie, tvořila první pilíř. Poté, co Genentech v roce 1978 vyrobil inzulín v bakterii, přišla revoluce proteinových léků. Nyní společnosti jako Juno doufají, že k léčbě použijí naše vlastní buňky. V případě T buněk je lákavým důkazem, že některé druhy rakoviny lze léčit s několika vedlejšími účinky, kromě silné horečky.

Medicína vstupuje do nové fáze, ve které se buňky stanou živými drogami.

Překročit rámec důkazu principu nebude snadné. Nikdo nikdy nevyrobil buněčnou léčbu jakéhokoli komerčního výsledku. Není jisté, jaký by byl nejlepší způsob, jak vyrobit a dodat takové personalizované ošetření. Není ani jasné, zda upravené T buňky mohou léčit širokou škálu rakovin; letos Juno a další zahajují nové studie, aby to zjistili. Dokonce i u leukémie, rakoviny, která postihuje kostní dřeň a krev, je příliš brzy na to, abychom vyhlásili lék. Většina pacientů, kteří dostávali terapii, byla léčena pouze v posledních 12 měsících. Asi 25 procent z nich vidělo, jak se jejich rakovina vrátila, někdy zmutovaná způsobem, který je činí imunními vůči T buňkám. V 18 měsících od své léčby je Wright, který doufá, že se stane policistou, jedním z nejdéle přeživších.

Juno není jedinou společností, která pronásleduje myšlenku T-buněk. Více než 30 společností zahájilo klinické testy nebo je plánuje, včetně společnosti Novartis, která říká, že může požádat o schválení konkurenční léčby leukémie v roce 2016. Americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv loni v létě udělil Novartis i Juno takzvané průlomové označení, což znamená, že jejich léčba leukémie mohla být schválena pouze po jedné větší klinické studii.

Pokud budou platit první výsledky, testy umělých T buněk u rakoviny krve mohou vést k jednomu z nejrychlejších schválení v historii vývoje léků. Mohlo by to trvat pouhých sedm let, zatímco průměrná droga trvá přibližně 14 let. To je v tomto odvětví neslýchané, říká Usman Azam, vedoucí genové a buněčné terapie společnosti Novartis.

Generální ředitel Juno Therapeutics Hans Bishop hovoří se zaměstnanci v Seattlu. Společnost měla v prosinci obrovskou IPO.

V Juno jsem se setkal s finančním ředitelem Stevenem Harrem, který byl před nástupem do společnosti investičním bankéřem specializujícím se na biotechnologie v Morgan Stanley. Zeptal jsem se, zda někdy na Wall Street věnoval pozornost společnostem zabývajícím se buněčnou terapií. Ne, řekl. Právě naopak. Byli považováni za psy, kteří se honili za myšlenkou, která nefungovala – a i kdyby ano, bylo příliš komplikované na komercializaci. FDA uvádí 14 schválených buněčných terapií, z nichž většinu tvoří kožní štěpy nebo zahrnují uchovávání pupeční šňůry.

Ale Harr říká, že skočil do rozjetého vlaku, když viděl data od pacientů s leukémií. Nyní si myslí, že Juno najde ekonomickou výhodu tím, že vyřeší obtížný problém, jak komercializovat buněčnou léčbu. Je to živá věc – je to něco jiného než pilulka, říká.

Léčba

Zvedli to, jako by to mělo být úžasné, vzpomíná Wright. Okamžitě se přihlásil do klinické studie, ale nikomu neřekl, že je v nemocnici. Jeho máma mu psala: Kde jsi? Co se děje? Po několika dnech jí to konečně řekl. jsem u dětí. Připravuji se na zkoušku. Wright podstoupil dvouhodinový proces známý jako leukaferéza, kdy jeho krev procházela zařízením k oddělení T buněk. Buňky byly převezeny do laboratoře, kde byl pomocí viru vložen řetězec nové DNA. O dva týdny později dostal léčbu: 10minutové kapání z IV vaku k reinfuzi buněk. Snadná věc ve srovnání s chemoterapií. A zpočátku se nic nedělo.

Známkou účinnosti léčby T-buněk je, že většina pacientů trpí syndromem uvolňování cytokinů, bouří molekul generovaných, když buňky bojují s rakovinou. Syndrom zabil nejméně sedm pacientů. Wrightovi lékaři neustále kontrolovali, zda se u něj neobjevila horečka, což by signalizovalo, že T buňky fungují. Tlačili na mě – ‚No tak, zavolej nám,‘ říká. O dva týdny později to přišlo jako chřipka stlačující tělo. Byl přijat na JIP a říká, že byl sotva přehledný, když mu usměvaví lékaři řekli, že v jeho těle nenašli rakovinu.

Carl June, lékař z Pensylvánské univerzity, který zveřejnil některé z prvních úspěšných léčebných metod pomocí upravených T buněk, přirovnal to, co se děje v tělech pacientů, k sériovému zabíjení a masové vraždě. Jak se miliardy T buněk v dávce množí, mohou lokalizovat a zabít několik kilogramů nádoru.

Pracovník míchá lahvičku s buňkami. Náklady na přípravu dávky T buněk se mohou pohybovat od 50 000 do 75 000 USD.

To je něco, co normální T buňky nedělají. Jedním z důvodů je, že jsou vycvičeni, aby nepoškodili vaše tělo, což je účinek známý jako tolerance. Trénink probíhá v brzlíku, orgánu, pro který jsou T buňky pojmenovány. Každá buňka se štětina tisíci kopiemi jediného receptoru, jehož tvar náhodně generuje promíchaná DNA (je možných kvintilión možných uspořádání). T buňky, jejichž receptor se silně váže na povrchové markery, nazývané antigeny, na vlastních buňkách těla, jsou vyřazeny. Zbytek vyráží hlídkovat za cizokrajně vyhlížejícími viry, bakteriemi nebo infikovanými buňkami, na které se nalepí a zničí. Problém je v tom, že rakovina je vy, říká Michel Sadelain, výzkumník z Memorial Sloan Kettering Cancer Center a jeden z vědeckých zakladatelů Juno. Antigeny na rakovině prostě nejsou tak obrovské a šťavnaté.

Zásluhu na nápadu obejít toleranci pomocí umělých T buněk patří izraelskému vědci jménem Zelig Eshhar. Ve studii publikované v roce 1989 v Proceedings of the National Academy of Sciences nahradil přirozený receptor T buněk receptorem, který si vybral. Eshhar si uvědomil, že s jeho technikou lze zkonstruovat T buňku tak, aby se připojila k čemukoli, k čemu se má připojit.

Je to myšlenka stejně nebezpečná jako mocná. Důvodem je, že jen málo antigenů se objevuje výhradně v rakovinných buňkách. V roce 2009 žena, které dostaly T buňky upravené tak, aby rozpoznaly rakovinu tlustého střeva, náhle dostala dechové potíže; zemřela o pět dní později. Lékaři z National Cancer Institute rychle zrušili studii a došli k závěru, že T buňky se setkaly se svým antigenem v jejích plicích a zaútočily.

Vědci jako Sadelain se brzy zaměřili na jeden ideální antigen, nazvaný CD19. Neobjevuje se nikde v těle kromě B buněk, stejného druhu, který se pokazí u lymfomu a leukémie, která postihla Wrighta. A ukázalo se, že vymazání B buněk člověka není život ohrožující. S injekcemi imunoglobulinu můžete bez něj žít roky.

Do roku 2010 se lékaři z Memorial Sloan Kettering, Penn a National Cancer Institute začali pokoušet léčit pacienty s leukémií pomocí T buněk nesoucích upravený receptor pro CD19. Do vnitřku receptoru přidali další fragment DNA, který stimuluje buňky k dělení. Nikdo si není jistý, jak stimulace funguje, ale bez ní toho upravené T buňky moc nedělají. První kazuistiky se nakonec rozmnožily do studií, které léčily asi 350 pacientů s leukémií a lymfomem. Výsledky jsou pozoruhodné, částečně proto, že jsou tak konzistentní, i když každá laboratoř používá mírně odlišné návrhy DNA.

Rychlý následovník

Pennovy první výsledky byly dobře propagovány a přitáhly pozornost Novartisu, druhé největší farmaceutické společnosti na světě. V srpnu 2012 souhlasila, že dá univerzitě 20 milionů dolarů na vybudování nového centra pro buněčnou terapii jako součást aliance, jejímž prostřednictvím bude Pennovy T-buněčné terapie sponzorovat a vlastnit švýcarský farmaceutický gigant. Dohoda byla pozoruhodná tím, že byla uzavřena na základě zveřejněných údajů od pouhých tří pacientů, a nyní to vypadá jako výhodná koupě.

To také dělá Juno rychlým následovníkem, v řeči startupů. Společnost byla založena v srpnu 2013 a je to společnost mnoha otců, říká Lawrence Corey, lékař infekčních chorob, který byl tehdy prezidentem Freda Hutchinsona. Corey, za pomoci rizikového kapitálu Boba Nelsena a Richarda Klausnera, bývalého ředitele National Cancer Institute a nyní hlavního lékaře společnosti Illumina pro sekvenování DNA, vytvořil Juno nákupem patentů a licenčních práv na probíhající testy T-buněk. v Seattlu a ve Sloan Kettering v New Yorku.

Je to myšlenka stejně nebezpečná jako mocná. Nejméně sedm pacientů bylo zabito.

Od svého IPO vzrostla hodnota akciového trhu Juno nad 6 miliard dolarů, což odráží intenzivní spekulace, že upravené T buňky se ukáží jako nový způsob léčby mnoha typů rakoviny, nejen relativně vzácné leukémie, kterou Wright trpěl. Vedení společnosti Juno věří, že mohou rychle přijít s novými návrhy T buněk a získat rychlé výsledky jejich testováním u pacientů v terminálním stádiu rakoviny, kde lze rizika snadno ospravedlnit. Společnost plánuje, že do příštího roku bude probíhat 10 studií šesti různých konstrukcí T-buněk. Hledáme průlomy, říká Mark Frohlich, lékař, který je viceprezidentem Juno pro strategii. Nebudeme říkat: ‚Dobře, dva měsíce přežití.‘

Michel Sadelain, ukázaný zde na Memorial Sloan Kettering, pomohl provést jednu z prvních klinických studií T buněk u pacientů s leukémií.

Velkým otazníkem je, zda T buňky budou fungovat i u jiných druhů rakoviny, než jsou ty krevní. Týden předtím, než jsem navštívil Juno, investoři krátce poslali její akcie propadnout o 35 procent poté, co Novartis a Penn oznámili, že nízké dávky upravených T buněk neměly žádné dramatické účinky u pěti pacientů s rakovinou slinivky, vaječníků nebo plic. Údaje však byly příliš předběžné na to, aby mnohé naznačovaly. Víme, že je to proveditelné. Ale na kolik druhů rakoviny to můžete aplikovat? To nevíme, říká Sadelain. Co se změnilo, je, že nyní každý ví, co má dělat. Myslím, že to částečně vysvětluje šílenství kolem T buněk.

Cílem je najít další CD19. Ale to se nedělá snadno. Vzhledem k tomu, že jen málo antigenů se objevuje pouze na nádorových buňkách, každá cílená T buňka riskuje zničení životně důležitých orgánů, jako se to stalo pacientovi s rakovinou tlustého střeva v roce 2009. Poradní výbor pro rekombinantní DNA, federální orgán, který dohlíží na genovou terapii, svolal toto setkání června diskutovat o tom, jak vědci plánovali vyhnout se těmto a dalším vedlejším účinkům. Jeden způsob, jak snížit riziko, se již testuje na pacientech: sebevražedné spínače, které umožňují lékařům rychle zabít všechny upravené T buňky, pokud by se objevily nějaké vážné problémy. Letos na jaře Michael Jensen, dětský onkologický lékař v Seattle Children’s, jehož centrum buněčné terapie Wrighta léčilo, zahájil studii zaměřenou na léčbu neuroblastomu, nejčastějšího nádorového onemocnění postihujícího kojence. Říká, že T buňky se zaměří na antigen nalezený na nervových buňkách. Pokud T buňky neočekávaně poškodí, lze je inaktivovat dávkou léku Erbitux.

Bezpečnost není jedinou překážkou. Jak mohou upravené T buňky přetrvávat v těle člověka a poskytovat trvalou ochranu? Zatím se zdá, že u mnoha pacientů nezdržují, což Frohlich nazývá velkým problémem. A husté nádory orgánů mohou nasytit své okolí signály, jako je molekula zvaná PD-L1, které vypínají T buňky. Tato obrana je proces, do kterého zasahují inhibitory kontrolních bodů, nové imunoterapeutické léky prodávané společnostmi Merck a Bristol-Myers Squibb. Ale DNA inženýrství může nabídnout i chytrá řešení. Jensen říká, že přepojil DNA T-buněk, takže tento vypnutý signál je místo toho provokuje k ještě většímu zabíjení.

Jensen je optimistický, že rychle se zlepšující techniky modifikace genů a manipulace s buňkami a jejich pěstování umožní výzkumníkům dobýt solidní nádory. To, co je nyní na klinice s leukémií, je verze 1.1 tohoto operačního systému, říká. Ale zpět v laboratořích, to je již zastaralá technologie.

Vzhledem k tomu, že trvalo 20 let, než jsem přišel s výsledky u leukémie, řekl mi Sadelain, bylo by naivní očekávat průlom každé čtvrtletí. Přesto tucet nově zahájených studií na T buňkách znamená, že některé velké výsledky by mohly být v křídlech.

Jedna studie, o které jsem slyšel, je vedena Marcelou Mausovou, onkologkou z Penn, která letos testovala upravené T buňky u pěti pacientů s glioblastomem, nevyléčitelnou rakovinou mozku. Když jeden z těchto pacientů podstoupil operaci mozku, Maus zjistil, že nádor byl většinou zabit. Nezůstaly vůbec žádné rakovinné buňky s markerem, na který mířila. Byl to tedy důkaz, že T buňky mohou léčit i rakovinu mozku? Maus se zdráhá na tuto otázku odpovědět. Potenciálně, říká. Je příliš brzy vědět, zda tito pacienti budou žít déle, než by jinak žili. Je těžké projevovat trpělivost, ale to je to, co je potřeba, říká.

Obchodní překážky

Když byly Wrightovy bílé krvinky koncem roku 2013 odebrány, zamířily do zpracovatelského zařízení v Seattle Children’s. Pracovníci pracující v maskách a bezpečnostních oblecích je umístili do bioreaktorů a pomocí viru vložili novou DNA. Poté byly buňky pěstovány po dobu 10 dnů v plastových sáčcích s lidským krevním sérem. Pokud by půl tuctu akademických center nevybudovalo specializované čisté prostory, jako je toto, neprobíhaly by žádné klinické studie ani žádné IPO. Jensenovo centrum však není komerční provoz: dokáže připravit buňky pouze pro 10 pacientů měsíčně. Výroba článků pro každý z nich stojí 75 000 dolarů.

Neexistuje žádný model, kolik to stojí. Ale pamatujte, dostáváme se k vyslovení slov jako „léčit“.

Jensen říká, že asi čtvrtina dětí, jejichž rodiče je chtějí zařadit do studie v Seattlu, není přijata. Někdy jsou důvody zdravotní, ale ne vždy: kapacita je prostě omezená. Kéž by to mohlo dostat každé dítě, říká Jensen o buněčné léčbě. Hlavní překážkou je komerční konec – postavit své továrny, nechat provést testy a je to něco, na co by byl lékař schopen napsat recept v kterékoli části země.

Lékař rakoviny Michael Jensen vede program imunoterapie v dětské nemocnici v Seattlu.

Ve skutečnosti si nikdo není zcela jistý, jak bude personalizovaná buněčná terapie komercializována ve velkém měřítku. Schémata znázorňující, jak by to fungovalo, obvykle neukazují jen tucet složitých laboratorních kroků, ale dvě letadla, jak dostat buňky k pacientům a od pacientů. To vysvětluje, proč se největší počet zaměstnanců Juno zabývá procesním inženýrstvím. Jeden z nich, Chris Ramsborg, mi poskytl prohlídku toho, co nazval pískovištěm, kde se vyvíjejí nové nápady pro pěstování a balení buněk. Většina vybavení ale byla skryta před zraky. Výrobní technologie a způsob, jakým ji nasazujeme, je tajemstvím Juno, řekl. Techniky výroby těchto produktů zatím ve skutečnosti neexistují.

Několik členů týmu Juno, včetně Ramsborga, Frohlicha a Hanse Bishopa, pracovalo v jiné biotechnologii v Seattlu jménem Dendreon, která vyvinula léčbu T-buněk na rakovinu prostaty. (Buňky, místo aby byly upraveny, byly vystaveny rakovinným antigenům a poté se množily. Léčba byla jen mírně účinná.) I když si Dendreon za léčbu účtoval 93 000 dolarů, její výroba stála polovinu. Firma loni vyhlásila konkurz.

Výrobní závod společnosti Dendreon v New Jersey převzala společnost Novartis, která jej začala používat ke zpracování buněk pro pacienty zapojené do studie leukémie. Azam říká, že Novartis, který má 400 lidí pracujících v genové a buněčné terapii, již studuje logistiku, jak by personalizovaná buněčná terapie mohla být nabízena globálně. Mapovali jsme, jak bychom provedli cestu pacienta, cestu individuální buněčnou, říká. Je to nový způsob léčby pacientů, ale také nový způsob podnikání.

Jednoho dne může být možné hromadně vyrábět standardní T buňky nebo dokonce provádět genetické inženýrství u lůžka pacienta. Některé laboratoře pracují s nástroji k pumpování genetického materiálu do buněk pomocí elektřiny nebo tlaku. Jiní ukázali, že dokážou generovat T buňky v laboratorní misce a používat je k léčbě myší, což zvyšuje možnost továren na T buňky. Prozatím však všechny upravené T-buňky v klinickém testování využívají vlastní buňky pacienta.

Kolik tedy bude stát dávka geneticky upravených imunitních buněk? Jeden analytik Citigroup odhadl, že cena by mohla přesáhnout 500 000 dolarů. To by bylo dražší než téměř jakýkoli existující lék na rakovinu. Přesto by mohlo být považováno za levné, pokud by 10minutové kapání mohlo účinně léčit leukémii, aniž by způsobilo trvalé poškození pacienta. Současná chemoterapie trvá rok nebo déle a může oslabit srdce a tělo člověka na celý život. Nemocniční účty pro pacienty s leukémií mohou přesáhnout 2 miliony dolarů.

Harr, finanční ředitel Juno, byl na Wall Street dobře známý tím, že kritizoval vysoké náklady na léky proti rakovině; varoval, že vláda může zakročit a stanovit ceny, pokud nebudou drženy na uzdě. Když jsem se ho zeptal na léčbu T-buněk, řekl, že je příliš brzy na odhadování ceny. Záleží na tom, jak dobře fungují a jak je náročné je vyrobit. Neexistuje žádný model, kolik to stojí, řekl. Ale pamatujte, dostáváme se k vyslovení slov jako ‚lék‘. A v tuto chvíli je to jedna dávka.

— Antonio Regalado

skrýt