Zastavení bolesti

29. dubna 1997 supermarketový bulvární deník The Národní zkoušející na obálce byl tento titulek: Miracle Pain Cure: Deadly Snail Venom. Zkomolený příběh uvnitř obsahoval jádro pravdy. Lékaři ve skutečnosti injekčně podávali lék pocházející z jedu mořského plže pacientům trpícím nejhoršími druhy bolesti, jaké si lze představit.

Jeden z výzkumníků odpovědných za tuto nepravděpodobnou drogu, neurovědec George Miljanich, sedí pod zarámovanou kopií bulvární obálky, která sdílí prostor na stěně nad jeho stolem v jižním San Franciscu, CA, s více skrytými obálkami z časopisů. Molekulární a buněčné neurovědy a Journal of Neurocytology , mezi ostatními. Miljanich pracuje pro Elan Pharmaceuticals se sídlem v Dublinu v Irsku a jeho lék z hlemýžďů se nazývá zikonotid.

Tento příběh byl součástí našeho vydání z listopadu 2003

• Viz zbytek čísla
• předplatit

Posledních 50 milionů let draví hlemýždi v Tichém oceánu bodají procházející ryby a zabíjejí je svým jedem. V nepatrném množství však jedna složka jedu ve skutečnosti blokuje bolest u zoufale nemocných a zraněných lidí - alespoň mezi téměř 2 000, kteří to dosud vyzkoušeli. Zikonotid je asi tisíckrát účinnější než morfin, říká Miljanich. Více než třetina těchto pacientů zaznamená významné zlepšení kvality života.

Zikonotid zatím není schválen americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv, a protože může způsobit vážné vedlejší účinky, jeho budoucnost zůstává nejistá. Ale jeho konečný osud na trhu je svým způsobem mimo mísu. Díky své účinnosti při zastavování bolesti zplodil zikonotid novou generaci léků záměrně navržených tak, aby blokovaly elektrické impulsy, které generují signály bolesti, aniž by ovlivňovaly jiné systémy v lidském těle.

Tyto snahy představují zcela nový způsob, jak léčit bolest, s takovým komerčním příslibem, že nejméně tucet společností – od malých biotechnologických společností po farmaceutické velmoci, jako jsou GlaxoSmithKline a Merck – investuje miliardy dolarů do úsilí zlepšit přírodu vytvořením syntetické molekuly účinnější a bezpečnější než zikonotid. Zkoušky některých léků na lidech by mohly začít během roku. Myšlenka by zde byla lékem, který pouze odstraňuje bolest, říká neurolog Allan Basbaum z Kalifornské univerzity v San Franciscu. A to je na obzoru.

Potřeba tlačí. Podle American Pain Foundation trpí více než 50 milionů Američanů přetrvávající bolestí. Morfin, poprvé chemicky izolovaný z rostliny máku před 200 lety, zůstává lékem volby při silné bolesti. Navzdory mnoha vedlejším účinkům, včetně ospalosti, narušování dýchání, zácpy a potenciálu závislosti, to nikdo nezlepšil, říká farmakolog John Traynor z University of Michigan.

Mnoho nových léků proti bolesti je ve skutečnosti cokoliv jiného a mají podobné problémy jako morfin. Například OxyContin je ve skutečnosti derivát morfinu, který se používá od roku 1917. Potíž se všemi těmito staršími léky je v tom, že působí v celém nervovém systému, nejen na nervy vnímající bolest – tedy jejich vedlejší účinky.

Existuje několik selektivnějších nových léků, včetně inhibitorů cox-2 používaných k léčbě bolesti při artritidě (například Merck's Vioxx nebo Pfizer's Celebrex), ale pro opravdu silnou bolest by to mohly být také cukrové pilulky. Lidé s pooperační bolestí, intenzivní rakovinnou bolestí, traumatickými poraněními a silnými chronickými bolestmi zad se často musí stále uchylovat k morfiu a jeho narkotickým příbuzným, aby jim ulevili. A někdy ani morfin nestačí.

Před sedmi lety byla Vicki Wiltshireová, když řídila na schůzku s fyzioterapií; srážka zhoršila zranění zad, které utrpěla dříve, a poslala ji do spirály bolesti a zoufalství. O čtyři operace později má bývalá realitní makléřka šrouby a tyče v páteři, tři srostlé ploténky a masy jizvy. Nemůže se ohýbat ani kroutit bez nesnesitelné bolesti.

Wiltshireovi občas napadla sebevražda. Nemáme doma zbraně, říká. Nemůžete žít v takové bolesti den co den. Taková chronická bolest není tupé pulzování. Vaše tělo neustále křičí, říká Elaine Casanova, bývalá sekretářka, která si zničila záda při havárii malého letadla. Myslete na to, že vás bude bolet zub 10 let.

Wiltshire i Casanova užívali morfin a další narkotika po dlouhou dobu. Narkotika bolest tlumí, ale neutišují a Casanova se stal závislým, což do jejího života přidalo další vrstvu utrpení. Obě ženy jsou nyní na zikonotidu, který jim podle nich poskytl jakýsi prostor k dýchání v jejich dusivém světě bolesti.

Právě tyto druhy anekdot, podpořené rostoucími poznatky o neurovědě za bolestí, konečně nabízejí realistickou naději na nové léky, které útočí na bolest, aniž by vyvolávaly oslabující vedlejší účinky.

Za Morfinem

Nové léky proti bolesti se zaměřují na iontové kanály, molekuly podobné pórům na površích buněk, které se otevírají a zavírají jako malé, hradlové tunely. Iontové kanály jsou přítomny ve všech buňkách, možná proto, že nejranější živé organismy se vyvinuly ve slané vodě s vysokými koncentracemi sodných a chloridových iontů. Iontové kanály, které řídí příjem sodíku a vápníku buňkami, skutečně regulují vše od sekrece hormonů až po tlukot srdce.

V nervových buňkách, když ionty proudí dovnitř otevřenými kanály, generují elektrický hrot. V nervových vláknech citlivých na bolest tento hrot způsobuje bolest. Akutní bolest má výhody: upozorňuje tělo na zranění a může zabránit dalším škodám. Ale většina chronické bolesti nemá žádný účel. Takže pokud někdo zavře bránu, teorie platí, chronická bolest zmizí. Nyní, s identifikací desítek iontových kanálů, novými znalostmi o jejich biologii a rychle rostoucím arzenálem chemických sloučenin, které je blokují, se zdá, že teorie je na pokraji vedoucí k novým lékům.

Klíčem je několik nedávno objevených iontových kanálů, které se zdají být nalezeny výhradně na specializovaných nervových vláknech, která cítí bolest. Pokud dokážete vyvinout léky, které se na ně zaměří, říká Basbaum. Nepotřebuje dokončit svou myšlenku. Analgezie bez vedlejších účinků: konečná odpověď na bolest.

Výrobci léků tuto myšlenku přijali a jedním z jejich nejslibnějších cílů je kapsaicinový receptor. Kapsaicin, chemická látka, díky které jsou chilli papričky pálivé, může způsobit intenzivní bolest, jak ví každý, kdo se po manipulaci s feferonkami náhodně dotkl oka. (Paradoxně, kapsaicin aplikovaný během několika hodin může skutečně zmírnit bolest – z důvodů, o kterých se vášnivě diskutuje – a kapsaicinové krémy se prodávají volně prodejné k léčbě stavů, jako je artritida.)

V roce 1997, University of California, San Francisco, neurobiolog David Julius izoloval kapsaicinový receptor. Ukázalo se, že jde o iontový kanál, který se otevírá nejen tehdy, když se na něj naváže kapsaicin, ale také v reakci na teplo a kyselost. Když se kanál otevře, ionty vápníku proudí dovnitř, což způsobí, že nerv vystřelí a vyšle bolestivý impuls směrem k míše a mozku. Vzhledem k tomu, že kapsaicinový receptor se nachází pouze na vláknech bolesti (a možná i v mozku) a protože má pozoruhodnou schopnost detekovat různé typy bolestivých podnětů, jeho blokování by mohlo krásně fungovat pro úlevu od bolesti.

Receptor kapsaicinu vzbudil zájem společností Novartis, Pfizer, GlaxoSmithKline, Merck-Každá velká farmaceutická společnost, pokud mohu říci, říká Julius. Pravděpodobně největším trhem je osteoartritida, říká Jim Krause, senior viceprezident pro biologii společnosti Neurogen, biotechnologické společnosti z Branfordu, CT, která pracuje na blokátorech receptoru kapsaicinu. Rakovinová bolest je další možností, protože kostní metastázy mají za následek kyselé stavy, které mohou spustit receptor nebo podobné iontové kanály.

A neuropatická bolest – tedy bolest způsobená poraněním nervů – je dalším dráždivým cílem. Cukrovka, rakovina, AIDS, onemocnění ledvin, chronické infekce a dokonce i některé léky na předpis způsobují neuropatickou bolest, která je často neléčitelná. Ačkoli se zdá, že žádná společnost v současné době netestuje lék založený na blokátoru kapsaicinových receptorů u lidí, Neurogen může být nejblíže a doufá, že zahájí testování své sloučeniny na lidech do jednoho roku.

Změna kanálů

Blokování kapsaicinového receptoru v první řadě zabraňuje vystřelování neuronů bolesti, ale iontové kanály, které pomáhají přenášet signály bolesti, by také mohly být dobrými cíli léků. Jakmile je aktivován receptor bolesti, jako je kapsaicinový receptor, počáteční elektrický skok způsobí, že se kanály sodíkových iontů otevírají postupně po délce nervu a přenášejí elektrický impuls až na konec nervu. Ale toto sekvenční otevírání se děje v celém nervovém systému, nejen v nervech, které signalizují bolest. Lokální anestetika ve skutečnosti blokují kanály sodíkových iontů, ale činí tak bez rozdílu, čímž eliminují veškerou nervovou aktivitu. Lokální anestetika podaná orálně nebo injekcí do krevního řečiště by způsobila paralýzu a smrt.

Byl identifikován tucet sodíkových iontových kanálů. Ale druhý mořský tvor navedl výzkumníky do kanálu sodíkových iontů, který se nachází pouze na nervech snímajících bolest. Stejně jako mořský hlemýžď ​​používá smrtící ryba Puffer neboli blowfish toxin k zabití své kořisti; tento toxin působí tak, že blokuje sodíkové kanály – s výjimkou kanálu jedinečného pro vlákna bolesti. V roce 1996 John Wood z University College London a John Hunter z Roche Bioscience současně izolovali tento kanál tím, že se spoléhali na jeho jedinečnou odolnost vůči toxinu of blowfish.

Zaměřte se pouze na tento sodíkový kanál, předpokládají výzkumníci, a odstraníte pouze bolest, ostatní nervy necháte volně vystřelit a vesele přenášejí impulsy až do mozku. Vypadá to, že při absenci vedlejších účinků dostanete dobrou analgezii, říká Phil Birch, hlavní vědecký ředitel Ionix Pharmaceuticals v Cambridge v Anglii. Společnost Ionix, spoluzaložená Woodem, nalezla několik kandidátů na léky, které blokují sodíkový kanál, a doufá, že jeden z nich vyzkouší u lidí do roku 2005. Protože cíl je vyjádřen pouze v nervech vnímajících bolest, můžeme [my] vyvinout selektivní blokátor, říká Birch. Myslíme si, že bude mít fantastický profil.

Merck, GlaxoSmithKline a Elan se také zaměřují na tento iontový kanál. Je dokonale lokalizován tam, kde chcete blokovat signály bolesti, říká Miljanich z Elanu. Sloučeniny, které ji inhibují, by mohly léčit akutní a zánětlivou bolest, jako je bolest způsobená artritidou. Ale ještě lákavější je neuropatická bolest. Zdá se, že nervy poškozené nemocí mají více těchto kanálů, což zhoršuje nekontrolované nervové vystřelování neuropatické bolesti-bolest odpojené od jakéhokoli vnějšího zranění. I ten nejlepší dostupný lék pomáhá jen asi 30 procentům pacientů s neuropatickou bolestí. Selektivní blokátory sodíkových kanálů by mohly být prvními účinnými léky záměrně navrženými k léčbě jejich stavu.

Nikdo si zatím není jistý, že budou fungovat. Teoreticky je to skvělý nápad, říká Wendye Robbinsová, specialistka na bolest ze Stanfordské univerzity. V praxi [je to] složitější. Ostatní sodíkové kanály vypadají prakticky identicky, takže je těžké zacílit pouze na jeden. Například podobný kanál sodíkových iontů reguluje elektrické impulsy v srdci a vypnutí sodíkových kanálů v mozku by způsobilo strnulost. Ionix říká, že jeho molekuly tyto kanály neblokují, ale konečný test bude na lidech.

Zabíjení posla

Další základní otázky o účinnosti blokování specifických iontových kanálů zůstávají nezodpovězeny. Jednak si nikdo není jistý, že zablokování jednoho typu iontového kanálu bude stačit; jiné druhy kanálů – jsou jich desítky – se mohou otevřít a stejně způsobit špičku. Skutečná otázka je, zvládne to jeden lék? říká Basbaum. Myslí si, že blokátory iontových kanálů mohou dobře fungovat na specifické druhy bolesti, ale že žádný lék nebude fungovat na všechno. Existuje kouzelná kulka? ptá se. Odpověď zní, že může být velmi dobře, že [drogové] koktejly jsou správnou cestou.

Přesto zikonotid nabízí lákavou možnost, že by jeden lék mohl stačit. Nervové impulsy procházejí tělem přes obrovský systém neuronů rozmístěných od jednoho konce ke druhému, aniž by se zcela dotýkaly. Mezery mezi neurony se nazývají synapse a určité kanály vápníkových iontů jsou nezbytné pro přenos impulsů přes mezery. Zatímco kapsaicin a blokátory sodíkových kanálů zabraňují aktivaci neuronů citlivých na bolest, zikonotid brání tomu, aby impuls procházel synapsí blokováním těchto vápníkových kanálů. Nezáleží tedy na tom, zda jsou ostatní kanály zaseknuté dokořán, což způsobí, že první nerv v cestě prudce a nekonečně vystřelí. Pokud impuls nemůže projít synapsí, necítí žádnou bolest. První neuron pálí tak rychle, jak jen může, ale dalšímu neuronu neříká, že se něco děje, vysvětluje Bruce Morimoto, ředitel vývoje léků pro biotechnologickou společnost NeuroMed, Vancouver, Britská Kolumbie.

Zikonotid je příliš toxický a příliš obtížný na to, aby byl kdy široce používán; jeho vedlejší účinky zahrnují zmatenost, ztrátu paměti, závratě a třes. Zamlžuje mozek stejným způsobem, jakým zastavuje bolest, a to tím, že brání neuronům v komunikaci. Ale NeuroMed a Ionix vyvíjejí verze zikonotidu nové generace. Tyto léky lze užívat jako pilulky a jejich vývojáři doufají, že se vyhnou nejhorším vedlejším účinkům zikonotidu. Klíčem je zaměřit se pouze na nervy, které vysílají impulsy bolesti. Za bolestivých stavů tyto neurony střílejí velmi rychle ve srovnání s normálními neurony, vysvětluje Morimoto. Pokud naše sloučeniny blokují kanál touto velmi rychlou, vysokofrekvenční stimulací, [pak] je pravděpodobnější, že zasáhneme pouze kanály, které se podílejí na přenosu bolesti, a nikoli jiné v těle.

Vědci z NeuroMed identifikovali takové sloučeniny aplikací drobných elektrických výbojů na nervové buňky. Použili nepatrné skleněné elektrody upnuté na jednotlivé neurony k měření proudu generovaného otevřením jednotlivých iontových kanálů, když neurony vystřelily. Sloučeniny společnosti byly testovány, jedna po druhé, na jejich účinky na tyto jednotlivé kanály. Pouze ty sloučeniny, které uzavřely kanály, zatímco nerv energicky vystřelil, se staly kandidáty na drogy.

NeuroMed doufá, že její hlavní kandidát na léky vstoupí do testů na lidech koncem tohoto roku. Společnost Ionix předpokládá zahájení testů svého lékového kandidáta do konce roku 2004. Teprve poté začneme vědět, zda lze zlepšit velkolepou, ale nevyzpytatelnou analgezii zikonotidu.

Zvonek ve vašem mozku

K příběhu o nových lécích proti bolesti je ještě jedna varovná poznámka pod čarou. Všechny přístupy a miliardy dolarů, které do nich drogový průmysl investoval, balancují na nevyzkoušeném předpokladu: že blokování nervových impulsů na periferii těla, než se signály dostanou do míchy, je nejlepší způsob, jak zablokovat bolest. Zdá se to být samozřejmé, ale ve skutečnosti to může být špatně.

V 17. století Descartes předpokládal, že zranění generuje bolest tím, že posílá zprávu prostřednictvím nervů do mozku, jako by tahal za konec provazu a zazvonil na zvonek. Mlátíš si holeň, lano ti zazvoní v mozku a ty cítíš bolest. Z toho vyplývá, že přeříznutí lana, které blokuje periferní nervy, by mělo zabránit tomu, aby se bolest vůbec dostala do mozku.

Ale není to tak jednoduché. Nyní je jasné, že pocit bolesti neodpovídá důsledně stimulaci nervů vnímajících bolest. Stejné zranění může u některých lidí způsobit intenzivní bolest a u jiných nic, v závislosti na bezprostředních okolnostech osoby, minulých zkušenostech a stavu mysli. Vojáci si například nemusí uvědomit, že byli zastřeleni, dokud bitva neskončí. Na druhou stranu mnoho lidí po amputaci trpí fantomovými bolestmi končetin, při kterých je, řekněme, v každém detailu cítit chybějící ruka a prsty.

Neexistuje nic takového jako bolestivý pocit; existují pouze pocity, které jsou interpretovány jako bolest, říká Tito Serafini, neurolog z biotechnologické společnosti Renovis v jižním San Franciscu. Úloha mozku je ústřední. Pohled na periferii, jednoduše proto, že to dokážeme, se ubírá špatným směrem, tvrdí John Loeser, neurochirurg z University of Washington. Zpracování informací v mozku je pravděpodobně daleko důležitější než to, co se děje na periferii.

Ve skutečnosti neurovědci nyní vědí, že zprávy o bolesti neprocházejí nekontrolovaně z těla do mozku. Místo toho brány v míše mění úroveň a intenzitu nervových impulsů. A impulsy sestupující z mozku mohou tyto brány bolesti otevřít a zavřít.

Bolest je v mozku, připouští Basbaum. Bohužel, říká, nemáme ponětí, jak najít lék, který zaútočí na bolest prostřednictvím mozku, stále nejzáhadnějšího orgánu. Víme, že mozek je nezbytnou součástí prožitku bolesti, říká, ale prostě nevíme nic o obvodech nebo chemii.

Dokud neurovědci nezačnou přicházet na to, jak mozek ovládá bolest, blokování iontových kanálů by se mohlo ukázat jako nejlepší způsob, jak najít vysoce účinné léky proti bolesti s několika vedlejšími účinky. Tyto léky nemusí být posledním slovem v analgezii, ale pokud lidské testy potvrdí teorie výrobců léků, nakonec učiní morfin a jeho bratrance zastaralými. To je dobrá zpráva pro Vicki Wiltshire, Elaine Casanovovou a miliony jim podobných, které trpí zničující bolestí.

Cíl: Iontové kanály
Společnost	cílová	Postavení
Společnost Elan Pharmaceuticals (Dublin, Irsko)	Vyberte vápníkové kanály	V lidských zkouškách
GlaxoSmithKline (Brentford, Anglie)	Kapsaicinové receptory	Preklinický vývoj
Vyberte sodíkové kanály	V lidských zkouškách
Ionix Pharmaceuticals (Cambridge, Anglie)	Vyberte vápníkové kanály	Pokusy na lidech plánované na rok 2004
Vyberte sodíkové kanály	Pokusy na lidech plánované na rok 2005
Merck (Whitehouse Station, NJ)	Kapsaicinové receptory a výběr sodíkových kanálů	Základní výzkum
Neurogen (Branford, CT)	Kapsaicinové receptory	Pokusy na lidech plánované na rok 2004
NeuroMed (Vancouver, Britská Kolumbie)	Vyberte vápníkové kanály	Pokusy na lidech plánované na rok 2003
Novartis (Basilej, Švýcarsko)	Kapsaicinové receptory	Preklinický vývoj

skrýt