Vítězné kombinace

Ve skromné, dvoupatrové kancelářské budově v srdci Silicon Valley probíhá série experimentů, které mohou navždy změnit způsob, jakým vědci hledají nové materiály. V jedné laboratoři je robotické rameno utěsněné ve vakuové komoře o velikosti stolu zaměřeno na syntézu elektronických sloučenin. Robot vybere keramický plátek z něčeho, co vypadá jako malý svazek kompaktních disků, a přitáhne plátek do centrální komory vzdálené 100 cm. Paprsek elektronů vybuchuje disk a fouká keramickou páru na malé čtverečky na lesklém křemíkovém plátku. Uzávěry uvnitř vakuové komory se cvaknutím otevírají a zavírají, aby bylo možné přesně ovládat, kolik páry dopadne na každý čtverec. Robot odloží první keramický kotouč a vybere další. Proces se opakuje, dokud není stříbřitý plátek potažen tmavými čtverečky, z nichž každý představuje potenciální nový vysokoteplotní supravodič.

V chodbě mává další drobná robotická paže tam a zpět po pracovní desce. Jehlovitý hrot paže vystříkne několik kapek do desítek jamek umístěných v plastovém tácku o velikosti brožované knihy. Každá jamka obsahuje jinou směs chemikálií a zanedlouho bude každá obsahovat typ plastu, který se dříve nevyráběl. Jeden z těchto nových polymerů by se mohl stát vhodným materiálem pro vysokopevnostní struktury, elektrickou izolaci nebo biologické implantáty.

Tento příběh byl součástí našeho vydání z května 1998

• Viz zbytek čísla
• předplatit

Vítejte v sídle startupu jménem Symyx – a možná i v budoucnosti vyhledávání materiálů. V této nové strategii, vypůjčené z chemie a biotechnologie, automatizované stroje rychle syntetizují a prosévají kdekoli od desítek až po desítky tisíc nových materiálů v naději, že zasáhnou platovou špínu. Je to velká změna oproti tomu, jak vědci v oblasti materiálů tradičně pracovali, podle přesných receptů - a občasných přívalů inspirace - míchat chemikálie ve zkumavkách a únavně připravovat nové materiály jeden po druhém.

Převzít vodítko z přírody

Ačkoli jsou weinberg a jeho kolegové ze Symyx první, kdo se pokusil komerčně aplikovat kombinatorické techniky na výzkum materiálů, nevymysleli tento proces. Ve skutečnosti je o několik miliard let porazil velmi kreativní inovátor: Evoluce. Buňky mají schopnost vytvořit širokou škálu molekul na základě omezeného počtu stavebních bloků a poté vybrat ty, které fungují nejlépe. V tomto známém evolučním procesu buňky vytvářejí obrovskou rozmanitost molekul DNA a proteinů uspořádáním společných stavebních bloků v různém pořadí. O zbytek se postará přírodní výběr.

Začátkem 80. let začali vědci napodobovat příklad přírody. Začali vytvářet sbírky peptidů - krátkých proteinů, které se mohou vázat na buněčné receptory a tím regulovat buněčnou funkci. Jak dobře tato regulace probíhá, závisí na tom, jak pevně se peptid váže na receptor, což samo o sobě závisí na získání správné sekvence peptidových stavebních bloků, aminokyselin. Výzkumníci vynalezli několik metod, které umožnily uspořádat aminokyseliny v různých kombinacích a sledovat produkty, které vyrobili. Zjistili, že mohou snadno vytvořit tisíce peptidů v ničem plochém. Testováním těchto sloučenin na aktivitu v buňkách mohli vědci rychle najít chemicky nejaktivnější peptid a zjistit jeho strukturu.

Tyto rané úspěchy nezískaly mnoho konvertitů mezi těmi, kdo navrhují nové terapeutické léky pro živobytí. Na začátku byl obrovský odpor lékařských chemiků, říká Joseph Hogan, zakladatel a hlavní vědecký ředitel kombinatorického startupu ArQule-a Medford, Massachusetts. Cítili, že je to naprosto nevkusné a ošklivé ve srovnání s tradičním přístupem racionálního navrhování a poté pečlivé syntézy sloučenin.

Tento přístup také čelil praktickým omezením. Protože enzymy v žaludku rozkládají peptidy, většina výzkumníků je považovala za špatné léky. Ale nápad byl ve vzduchu a zanedlouho nové výzkumné týmy ukázaly, že základní strategie by mohla jít nad rámec peptidů a vytvořit malé organické sloučeniny podobné těm, které tvoří většinu léků.

Na začátku 90. let se šílenství po vysokorychlostní chemii prohnalo farmaceutickým průmyslem. Startupy ožily, aby komercializovaly kombinatorické know-how. Díky stovkám milionů dolarů od investorů se tyto společnosti pustily do vytváření knihoven potenciálních léků s tolika sloučeninami, kolik velké farmaceutické společnosti nashromáždily na regálech svých skladů za posledních 100 let. Nelze opomenout ani velké farmaceutické společnosti, jako je Glaxo Wellcome a Merck, které se vrhly do boje a zahájily vlastní kombinatorické výzkumné úsilí a uzavřely dohody se startupy v oblasti kombinatorické chemie. V polovině 80. let se tradicionalisté smáli myšlence kombinatorické syntézy drog, říká Weinberg. Ale teď se nesmějí.

Zpět do budoucnosti

Schultz sází na to, že pro vědu o materiálech je současnost znovu jako koncem osmdesátých let. V roce 1995 se Schultz – chemik z Berkeley, který zastává společnou pozici v Lawrence Berkeley National Laboratory (LBNL) – spojil s fyzikem LBNL Xiao Dong Xiangem a dalšími, aby vytvořili kombinatorickou knihovnu materiálů spíše než kandidáty na léky. Skupina nejprve vytvořila pole 128 různých sloučenin, z nichž každá byla potenciálním vysokoteplotním supravodičem a každá z nich byla malá skvrna o průměru pouhých 200 milióntin metru. Tým z Berkeley a další pokračovali ve vytváření knihoven fosforů, materiálů pro ukládání dat, polymerů, katalyzátorů a dokonce i elektronických zařízení.

U všech těchto různorodých materiálů je základní strategie stejná: Vyrobte mnoho sloučenin najednou a poté je současně skenujte, abyste zjistili, která funguje nejlépe. Při výrobě supravodičového pole například tým z Berkeley nastříkal sedm různých anorganických oxidů jeden po druhém přes masku. Použitím řady různých masek k řízení ukládání každého oxidu vytvořili vědci šachovnici sloučenin, ve kterých každý 200mikronový čtverec na desce obsahoval jinou kombinaci prvků. Celý čip byl poté zpracován a testován na aktivitu.

Ale vytvoření takových polí se ukazuje jako ta snadná část; je mnohem těžší vybrat vítěze. Není velký rozdíl, pokud můžete vyrobit 100 000 sloučenin najednou, pokud je stále musíte testovat jednu po druhé, říká chemik z Brandeis University Gregory Petsko, který je také vědeckým poradcem společnosti ArQule. Rychlé screeningové metody jsou široce dostupné ve výzkumu objevování léků pro detekci požadované biologické aktivity. Ale ekvivalentní obrazovky pro měření většiny fyzikálních vlastností, jako je flexibilita a elektrická vodivost, zatím prostě neexistují.

Jak změříte sílu nanogramu materiálu? ptá se Luke Schneider, který vede kombinační úsilí v SRI International, poradenské a výzkumné firmě v Menlo Parku v Kalifornii. Tuto technologii zatím nikdo nevyvinul. Dále, kombinatorické přístupy vyžadují měření tisíců sloučenin najednou. Je potřeba vybudovat zcela novou technologii, říká Schneider.

Několik skupin se snaží vyvinout vhodné metody pro rychlé testování vlastností velkých dávek různých materiálů. Symyx našel svůj nový modrý fosfor počátkem tohoto roku pouhým ozářením ultrafialového světla na řadu kandidátských fosforů, aby se zjistilo, který září nejjasněji. Na dalších vysokorychlostních obrazovkách se pracuje. V loňském roce Xiang a jeho kolegové z LBNL vynalezli nový vysokorychlostní skenovací mikroskop, který používají k promítání polí pro elektronické vlastnosti. Richard Wilson a jeho kolegové z University of Houston experimentovali s infračerveným senzorem pro sledování aktivity polí katalyzátorů sledováním tepla vydávaného během reakcí.

Ačkoli probíhá hon na nové obrazovky, většina úspěchu ve vývoji kombinatorických materiálů přišla v navrhování knihoven zajímavých nových sloučenin. Nedávno tým z Berkeley vytyčil další nové území tím, že nahlásil první kombinatorickou řadu elektronických zařízení. V tomto případě vědci vyrobili jednoduchá zařízení nazývaná feroelektrické kondenzátory, které se používají k ukládání informací jako balíčky elektrického náboje na počítačových čipech DRAM (dynamická paměť s přímým přístupem). Počítačové společnosti doufají, že se jim podaří zmenšit čipy DRAM na ještě menší rozměry. Ale materiály, které se v současnosti používají k omezení elektrického náboje, selhávají, když jsou navrstveny příliš tenké, což způsobuje, že proud prosakuje jako voda z netěsného kbelíku.

Aby Xiang a jeho spolupracovníci našli nové kbelíky, které tolik neunikají, postavili řadu několika tisíc kondenzátorů, každý s vrstvou omezující náboj vyrobenou z mírně odlišné keramické slitiny. Skupina zjistila, že konkrétní kombinace barya, stroncia a titanu s příměsí wolframu zatím nejlépe zastavila únik. Je nepravděpodobné, že by se nový materiál dostal do zařízení okamžitě, protože se stále musí osvědčovat z jiných důvodů, jako je zapadnutí do současných postupů výroby čipů. Nabízí ale slibný nový náskok.
Ačkoli jsou kondenzátory a fosfory lákavými cíli pro tyto revoluční kombinatorické metody, velkou odměnou by mohly být katalyzátory. Katalyzátory jsou klíčem k mnoha komerčním procesům, od výroby plastů přes výrobu velkoobjemových chemikálií až po zařízení pro regulaci emisí v automobilech. Vymyslete katalyzátor pro výrobu lepšího nebo levnějšího plastu a můžete vyhrát. S těmito věcmi můžete pokřivit trhy, říká Hogan.

Navzdory ekonomickým pobídkám mají výzkumníci při navrhování katalyzátorů těžké časy. Katalýza je notoricky složitý proces a katalyzátory jsou vybíravá stvoření; každý funguje nejlépe za vlastních podmínek, jako je teplota, tlak a koncentrace reaktantů. Zjistit, jak tyto proměnné ovlivňují katalyzátor, je mimořádně obtížné. Výsledkem je, že polymerní chemie je již dlouho zčásti vědou a zčásti uměním, přičemž chemici při hledání nových katalyzátorů silně spoléhají na intuici – a pouhé štěstí. Nikdo neví, jak od začátku navrhnout ideální katalyzátor, říká Petsko.

Složitost materiálů dělá z objevování nových katalyzátorů hlavní testovací základnu pro kombinatorické chemiky. V roce 1996 předložili vědci vedení Amirem Hoyvedou a Marcem Snapperem z Boston College jednu z prvních zpráv o vytváření knihoven různých katalyzátorů. A nyní se téměř všichni ostatní, včetně Symyx, ArQule, SRI a DuPont, snaží udělat totéž.

Stále překážky

Navzdory pokroku se kombinatorická chemie stále musí osvědčit ve výzkumu materiálů. A zatímco kombinatorické metody se během několika let změnily z vědecké podivnosti na vycházející hvězdu v drogovém byznysu, úspěch v materiálovém průmyslu může být těžší dosáhnout.

Ukázalo se, že rychlý screening není jedinou bolestí hlavy. Výzkumníci také musí přijít s rychlejšími metodami pro určení přesné molekulární struktury každé sloučeniny. To je zvláště obtížné pro krystalické materiály, jako jsou vysokoteplotní supravodiče, říká Xiang. I když vědci znají přesné chemické složení čtverce v poli, materiál může přijmout různé struktury, stejným způsobem, jakým mohou srážky sestupovat jako déšť, kroupy nebo sníh.

A za těmito výzkumnými překážkami se objevují ještě skličující výzvy komercializace. Najít dobrý materiál nestačí, říká Xiang. Výzkumníci musí přijít na to, jak rozšířit výrobu z nanogramů na tuny. I když lze látku vyrobit v relativně velkém množství, sypké materiály se často chovají velmi odlišně než tenké filmy. Sloučenina, která působí jako vysokoteplotní supravodič, když je tenkým filmem, se může jako sypký prášek chovat úplně jinak. Existuje spousta obyčejných pochybovačů, kteří se ptají, [zda] toto všechno lze udělat, říká Bob Ezzell, chemik z Dow Chemical.

Mnozí nechtějí riskovat. Většina výzkumných manažerů s rozpočtovou odpovědností nechce riskovat s neosvědčenou technologií, říká Gerald Koermer, chemik ve společnosti Engelhard. Jejich tendence je držet se zpátky.

Ale kombinatoričtí zastánci se nezaleknou. Tato technologie, říká Schneider ze SRI, eskaluje výzkumné závody ve zbrojení a umožňuje svým uživatelům přicházet s novými produkty rychleji a levněji než konkurence. A v podnikání, kde jsou vítězové a poražení často určováni patentovým soudem, by kombinatorická chemie mohla firmám umožnit ušít práva na nové technologie dříve, než se jiné společnosti vůbec dostanou do nově vznikajícího oboru, říká Schneider. V počátečním patentu je velmi obtížné pokrýt vše, co byste chtěli pokrýt, vysvětluje Schneider. Urychlením procesu objevování vám podle něj kombinatorická chemie umožňuje pokrýt větší část světa.

Proces funguje i obráceně. To také usnadňuje vašemu konkurentovi obejít vaši technologii tím, že mu umožňuje rychle prozkoumat stovky nebo tisíce alternativních sloučenin k jedné, která je již na trhu, říká Schneider. V důsledku toho Schneider věří, že v blízké budoucnosti budou chemické a materiálové společnosti víceméně nuceny používat kombinační úsilí, aby zabránily konkurentům v pirátství jejich hlavních činností.

Kdy se tak stane, si může každý domyslet. A bude to chtít radikální změnu myšlení. Výzkum se od Madame Curie opravdu příliš nezměnil, říká Schneider. Dodává, že kombinatorická chemie představuje velkou změnu v myšlení výzkumu. Provedení této změny je těžké přimět lidi, aby to udělali. Aby se výzkumníci přesvědčili, že kombinatorická chemie je vlnou budoucnosti pro materiálové vědy a ne jen přechodným nárůstem, bude to opravdu zasáhnout, říká Schneider. Ale jestli a když někdo dostane ten první velký hit, říká, všichni ho budou následovat a říkat: Bože, nemůžu uvěřit, že jsme to nedělali celou dobu.‘

skrýt