Vakcína, která téměř nebyla

Na podzim roku 1998 se zdálo, že rotavirus, hlavní příčina těžkých dětských průjmů, je připraven jít cestou spalniček a zarděnek, virových onemocnění z velké části poražených podáváním dětských vakcín. Wyeth právě nechala svou vakcínu RotaShield schválit americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) a byla připravena začít urychlovat ústup viru.

Rotavirus je celosvětovým onemocněním: téměř každé dítě je mu vystaveno ve věku pěti let. Každý rok je ve Spojených státech 50 000 lidí (většinou dětí) hospitalizováno s průjmem a dehydratací způsobenou rotaviry a 20 až 40 jich zemře. V chudých zemích je obraz mnohem pochmurnější. Ze dvou milionů úmrtí ročně na průjmy na celém světě je více než půl milionu způsobeno rotaviry. Úspěšná rotavirová vakcína by měla obrovský dopad na světové zdraví.

Tento příběh byl součástí našeho vydání z června 2005

• Viz zbytek čísla
• předplatit

V řadě za Wyeth byli SmithKline Beecham (nyní GlaxoSmithKline nebo GSK) a Merck. Obě společnosti měly vlastní očkovací programy a dychtily bojovat s Wyeth o práva na masivní celosvětový trh. Zdánlivě malý vývoj ve Wyethových klinických studiích však předznamenal zkouškové časy. Během klinických studií ve Spojených státech a Finsku se mezi 10 000 příjemci vakcíny vyskytlo pět případů intususcepce. Intususcepce je léčitelný, ale potenciálně smrtelný střevní stav, při kterém jedna část střeva sklouzne do druhé, jako skládací dalekohled. Tyto případy nezabránily FDA ve schválení vakcíny, ale potenciální vedlejší účinek byl zaznamenán v příbalovém letáku vakcíny.

Následujících devět měsíců se Wyethova investice zdála bohatě vyplácet. RotaShield se za 38 dolarů za dávku s třídávkovým režimem připojil k americkému plánu rutinních dětských imunizací na rok 1999 a vakcínu dostal asi jeden milion kojenců. Ale do května 1999 bylo 10 případů intususcepce hlášeno systému hlášení nežádoucích příhod vakcín, který je společně sponzorován FDA a americkým centrem pro kontrolu a prevenci nemocí (CDC). Úředníci CDC věc prozkoumali a analýza odhalila Wyethův nejhorší strach: vzácné případy intususcepce, odhadované na jedno z 2 500 očkovaných dětí. (Asi o rok později byl nejlepší odhad jeden z 10 000.) Docela vzácný vedlejší účinek – ale v zemi, kde na komplikace rotavirové infekce ročně zemře pouze 20 až 40 lidí, to CDC považovalo za nepřijatelné riziko. V červenci 1999 společnost Wyeth pozastavila distribuci vakcíny. V říjnu poradní výbor CDC stáhl své doporučení, aby byl RotaShield zařazen do očkovacích programů.

Toto zjištění vyvolalo krizi ve společnosti GSK, která měla dlouhodobý zájem o vakcínu proti rotavirům, stejně jako tradici prodeje produktů do rozvojových zemí. Společnost se v 80. letech pokusila vyvinout vakcínu proti rotavirům založenou na bovinním kmeni rotaviru, ale neuspokojivé výsledky přiměly vedení k přesunu důrazu na výzkum a vývoj na investice do programu proti hepatitidě E. Ale Wyethův zřejmý úspěch s RotaShield vedl k obnovení zájmu a v roce 1997 GSK uzavřela dohodu s Avant Immunotherapeutics, která zajistila práva na prodej vakcíny původně vyvinuté Richardem Wardem v Cincinnati Children's Hospital Medical Center, na základě vzorku oslabený lidský virus izolovaný z dítěte v Cincinnati.

Stejně jako Wyeth měla i GSK v úmyslu uvést svou vakcínu (která by se nakonec jmenovala Rotarix) na trh v USA. Problém intususcepce však představoval velkou překážku. Vzácné vedlejší účinky je extrémně obtížné odhalit; aby se zajistilo, že se případy intususcepce buď nevyskytovaly, nebo byly pouhou shodou okolností, musela by společnost GSK provést velmi rozsáhlé klinické studie. Před RotaShield vývoj vakcíny běžně nehledal tak vzácné vedlejší účinky. Přesto už GSK investovala miliony do vakcíny proti rotavirům a její manažeři se nechtěli tak rychle vzdát, zvláště ve světle celosvětového trhu s vakcínou.

Když CDC v říjnu 1999 stáhlo své doporučení pro RotaShield, GSK věděla, že hledí na náhle přemrštěné náklady na vlastní nadcházející klinické studie. Společnost již zahájila jednání s FDA o žádosti o schválení a dokončovala malé klinické studie fáze I, které měly prokázat bezpečnost vakcíny. Tyto studie byly příliš malé na to, aby vykazovaly vzácné vedlejší účinky, jako je intususcepce. Pokud byl někdy čas snížit jeho ztráty, byl to tento – před zahájením nákladných rozsáhlých klinických studií. Mohli jsme to snadno zastavit, říká Beatrice De Vos, ředitelka celosvětových lékařských záležitostí v GSK Biologicals, belgické pobočce GSK, která se stará o Rotarix.

Měli jsme docela štěstí
GSK ale našla dva důvody, proč nepřestat. Za prvé, společnost zjistila, že testy pravděpodobně neodhalí riziko intususcepce, protože její kandidátská vakcína byla zcela odlišná od vakcíny Wyeth. Nejvýznamnější je, že vakcína GSK byla založena na lidském kmeni, zatímco Wyethova byla opičí rotavirus rhesus geneticky upravený tak, aby nesl povrchové proteiny představující lidský virus. GSK spekulovalo, že zdrojem problému intususcepce by mohla být nelidská povaha vakcinačního viru. Začali jsme hledat v literatuře, abychom se pokusili zjistit, zda existuje nějaká možná souvislost mezi přirozenou infekcí [lidským rotavirem] a intususcepcí, říká De Vos. Neexistoval absolutně žádný důkaz [takového spojení]. Tato zpráva pomohla přesvědčit vyšší management, aby pokračoval ve vývoji.

Další výhodou vakcíny GSK bylo, že byla mnohem jednodušší než vakcína Wyeth, protože byla zaměřena pouze na jeden kmen rotaviru. Kmeny jsou definovány chemickou povahou klíčových proteinů, které tvoří vnější obal viru. Když se virus určitého kmene dostane do lidského těla, imunitní systém ho rozpozná a spustí protilátkovou odpověď. Čtyři kmeny mají na svědomí až 96 procent rotavirových infekcí po celém světě. Wyethova vakcína obsahovala všechny čtyři tyto kmeny, což jí poskytlo širší pokrytí rotaviru jako celku než vakcína GSK, ale také to mělo bezpečnostní nevýhody. Každý začleněný kmen vyžaduje další dávku viru během přípravy vakcíny, takže injekce vakcíny se čtyřmi kmeny vystaví dítě čtyřnásobnému množství viru. Také to ztěžuje dohledání potenciálních bezpečnostních problémů, protože příprava vakcíny je složitější.

Žádná z těchto záležitostí nebyla silně zvažována, když GSK poprvé licencovala svou vakcínu, protože vakcína Wyeth již byla schválena a zdálo se, že je na dobré cestě stát se úspěchem. Měli jsme docela štěstí, říká De Vos. Ale rozhodnutí GSK zaměřit se svou vakcínou pouze na jeden sérotyp nebylo bez dobrého důvodu. Jediný kmen rotaviru, na který se společnost zaměřila, způsobil 75 procent infekcí po celém světě. A přestože se Rotarix zaměřoval pouze na jednu sadu povrchových proteinů, klinické studie ukázaly, že vakcína také poskytuje ochranu proti dalším důležitým kmenům. To je u virů dobře známý jev, říká De Vos.

Zatímco GSK postupoval kupředu s přípravou, bedlivě sledoval dění mimo své zdi. V únoru 2000 svolala Světová zdravotnická organizace (WHO) schůzi k projednání pokroku v oblasti rotavirových vakcín, včetně RotaShield, pro rozvojové země. K překvapení mnohých někteří ministři zdravotnictví na schůzce, po zvážení důkazů z klinických studií Wyeth a postmarketingových studií, nebyli ochotni používat RotaShield ve svých zemích. De Vos se domnívá, že problém mohl pramenit ze skutečnosti, že vakcína často vyvolává silnější imunitní reakce u dětí v rozvinutých zemích než v rozvojových zemích, pravděpodobně kvůli rozdílům ve výživě. Wyeth provedl většinu svých klinických studií ve Spojených státech a ve Finsku. Kvůli tomu neměli ministři zdravotnictví z rozvojového světa žádné spolehlivé informace, aby schválili používání RotaShield ve svých vlastních zemích.

Setkání WHO bylo pro RotaShield další ranou, ale pro GSK představovalo příležitost. Představitelé WHO se brzy poté setkali s GSK a požádali společnost, aby souběžně vyvinula Rotarix pro rozvinuté i rozvojové země. Nechtěli, aby se znovu stalo to, co se stalo s vakcínou Wyeth – kde nebyly žádné údaje pro rozvojový svět – říká Deborah Myers, ředitelka pro vnější a vládní záležitosti a veřejná partnerství v GSK Biologicals. Taková expanze představovala mnohem větší trh než Spojené státy a Evropa, ale také by vyžadovala rozšířené klinické zkoušky a vyšší náklady, a tím i větší finanční riziko. Přání WHO po dvoukolejném uvedení vakcíny na trh také narazilo na to, co De Vos nazývá klasickým vývojem vakcín, kdy společnosti zavádějí novou vakcínu ve vyspělých zemích za vysoké ceny a poté vakcínu prodávají do nerozvinutých zemí za nižší cenu.

Současné zavedení vakcíny na rozvinuté a rozvíjející se trhy vyžadovalo, aby GSK upravila své myšlení, ale vývoj zvenčí pomohl učinit ekonomiku přinášení vakcín do chudých zemí proveditelnější. Nevládní organizace (NGO) se stávaly stále silnější ekonomickou silou v rozvojovém světě. Za prvé, Nadace Billa a Melindy Gatesových začala významně přispívat, zejména do Globální aliance pro vakcíny a imunizace (GAVI), partnerství soukromého a veřejného sektoru, které bylo zahájeno v roce 2000 za účelem podpory širokého používání vakcín. Tento příliv peněz představoval podporu pro stávající nevládní organizace a další nákupčí vakcín v rozvojových zemích, jako jsou vládní očkovací programy a soukromý sektor různých zemí. (Do prosince 2004 vyplatila společnost GAVI více než 532 milionů dolarů na vakcíny, zásoby a podporu.) V roce 2003 společnost GAVI oznámila, že rotavirus je jednou z jejích dvou priorit v oblasti vakcín, a nasadila svůj program vakcíny proti rotavirům 30 miliony dolarů.

Společnost GSK, povzbuzená novou kupní silou nevládních organizací, dokončila klinické zkoušky fáze II a fáze III, aby prokázala účinnost vakcíny ve Finsku a několika rozvojových zemích, včetně Brazílie, Mexika a Venezuely. Tyto zkoušky byly plně financovány společností GSK. Výsledky byly oznámeny v říjnu 2004. Rotarix byl 85 procent účinný v prevenci těžkého průjmu vyvolaného rotaviry ve Finsku a 86 procent účinný v zemích Latinské Ameriky. GSK provádí další testy v Jižní Africe a Bangladéši s podporou WHO, CDC a dalších agentur, aby určila účinnost Rotarixu v těchto chudých zemích.

Pozitivní výsledky v Latinské Americe přinesly Rotarixu zjevně světlou budoucnost v rozvojovém světě, ale chystala se ještě jedna úprava kurzu. Na veřejném zasedání v září 2001 projednal Národní poradní výbor pro vakcíny velikost vzorku, která by byla potřebná k eliminaci možnosti rizika intususcepce. Po schůzce a určité interní diskusi se vedení GSK rozhodlo postavit celé paradigma vývoje klasické vakcíny na hlavu, upustilo od svého plánu provádět paralelní zavádění ve Spojených státech a rozvojových zemích a zaměřit se pouze na ty druhé. Společnost nebude dále rozvádět, co bylo řečeno na schůzce FDA, ale GSK stále plánuje zavedení v USA poté, co bude pokračovat v rozvojových zemích a Evropě, kde doufá, že schválí licenci Rotarixu do začátku roku 2006. GSK také doufá, že klinické testy v rozvojových zemích nakonec pomohou přesvědčit FDA o bezpečnosti vakcíny.

Dostat se na Market
V červenci 2004 byl Rotarix schválen pro použití v Mexiku, kde je jedno z 50 dětí hospitalizováno kvůli rotavirové infekci, a GSK uvedla vakcínu na soukromé trhy v zemi v lednu 2005. Začalo to dodáním vakcín pediatrům. Přestože společnost údaje o prodeji nezveřejní, jsou v souladu s očekáváním, říká Pierrick Rollet, ředitel řízení životního cyklu. Společnost také očekává, že mexická vláda brzy rozhodne o zařazení vakcíny do svého obecného očkovacího protokolu. Po Mexiku plánuje GSK letos a příští rok uvést vakcínu do dalších zemí Latinské Ameriky a také Asie. Mezitím je již licencován v Dominikánské republice a Kuvajtu a GSK pro něj podle Myerse získává licence v dalších 25 zemích.

Ve snaze otevřít co nejširší trh pro Rotarix, společnost tančí s mezinárodními agenturami a národními zdravotnickými úřady. Hlavním cílem GSK je přimět GAVI, aby schválila Rotarix pro financování. K tomu však musí GSK nejprve získat požehnání od WHO, protože to je nezbytným předpokladem pro to, aby UNICEF koupil vakcínu, a UNICEF je organizace zajišťující nákup pro GAVI. Jakmile GAVI vakcínu schválí, mohou jednotlivé země požádat o získání finančních prostředků na nákup vakcíny. I poté musí být vakcína schválena pro použití v každé zemi. Pokud proces zní složitě, je to proto, že je. Toto je první vakcína [dříve nebyla schválena pro použití v rozvinutých zemích], kterou bude GAVI zvažovat pro způsobilost financování. Snaží se rozhodnout, jaký je proces. Čekáme na pokyny, jak postupovat, říká Myers.

Zatímco GSK čeká na tyto závazky, plánuje uvést vakcínu na soukromé trhy. Bez ohledu na výsledek jednání s GAVI a dalšími je GSK hluboce oddána Rotarixu. Teď si nemůžeme dovolit vycouvat. Myslím, že většina investic je hotová, říká De Vos. Společnost GSK skutečně nedávno dokončila výrobní závod v Belgii za 450 milionů eur (asi 550 milionů USD), který primárně vyrábí Rotarix.

Společnost GSK není ve svém hledání sama. Společnost Merck pokračovala ve vývoji své rotavirové vakcíny, když byla RotaShield stažena z amerického trhu v červenci 1999. Na základě bovinního rotaviru, který je stejně jako RotaShield zkonstruován tak, aby zahrnoval povrchové proteiny z převládajících lidských kmenů rotavirů, vakcína Merck si vedla dobře ve studiích ve Spojených státech státy a Finsko. Společnost Merck doufá, že jej představí ve Spojených státech a Evropě v tomto nebo příštím roce.

Konečný úspěch Rotarixu se teprve uvidí, ale Myers jej vidí jako model pro budoucnost GSK a budoucnost očkovacího průmyslu. Uvedení na trh také dalo GSK lekce o tom, jak nejlépe uvést vakcínu na trh v rozvojovém světě. Pro začátek se Myers domnívá, že v přípravě na zavedení vakcíny nebylo dostatečné vzdělání veřejnosti. Většina matek chápe, že jejich děti mají průjem, ale nevědí o rotaviru a dopadu, který virus může mít na zdraví jejich dítěte, říká. Při zpětném pohledu by GSK také zahájila předkvalifikační proces u WHO dříve – než by hledala licence v jednotlivých zemích – aby zabránila zdržení po udělení licencí.

Nový model pro farmacii
Společnost GSK připravuje více než 25 produktů, z nichž třetina je určena pro nemoci, které jsou vážnými problémy v rozvojovém světě, říká Myers. Jedním z nich je vakcína proti malárii, která v říjnu 2004 v Mosambiku dokončila testy fáze II pro ověření koncepce. Společnost provádí testy, aby zjistila, jak dobře funguje, když je podávána s jinými vakcínami dětem mladším než jeden rok, které jsou nejnáchylnější. GSK doufá, že na konci roku 2006 nebo na začátku roku 2007 vstoupí do kritické fáze III zkoušek, které v případě úspěchu zavedou vakcínu do rozvojového světa nejdříve v roce 2009. Společnost však nemůže s jistotou říci, jaká bude strategie pro zavedení vakcíny proti malárii, protože vakcínu vyvíjí s partnery.

Myers přesto očekává, že se zkušenost s Rotarixem v GSK zopakuje: Dali jsme jasně najevo, že tato strategie není jen jednorázová. To by mohla být dobrá zpráva pro chudé země. Tradiční model vývoje léku nebo vakcíny a kompenzace nákladů v rozvinutém světě před jejich zavedením do vzdálenějších oblastí zanechává většinu světové populace v ohrožení. Myers očekává, že další společnosti budou následovat příklad GSK v rychlém zavádění vakcín a léků do opomíjených oblastí. Je to něco, co bude potřeba, a musíme přijít na problémy a překážky, které je třeba překonat, abychom dostali vakcíny co nejrychleji k lidem, kteří je potřebují, říká.

skrýt