211service.com
Modely jater Přejít na trh
Toxicita vyvolaná léky je hlavní příčinou akutního selhání jater ve Spojených státech. Tradiční screeningové testy léků někdy neodhalí potenciální problémy s toxicitou dříve, než léky dosáhnou nebo dokonce projdou klinickými studiemi. To vystavuje pacienty riziku a vede ke stažení, které je pro farmaceutické společnosti nákladné. Nyní dvě skupiny MIT, které vyvíjejí nové systémy pro modelování lidských jater v laboratoři, zakládají startupy, aby uvedly své produkty na trh.
Test toxicity: Jaterní buňky pěstované v mikrostrukturovaných kulturách, jako je tato, která má průměr asi 500 mikrometrů, více napodobují živý orgán než buňky pěstované tradičními prostředky. Jaterní buňky dokonce tvoří transportní systémy zvané žlučovody (na tomto obrázku naplněné fluorescenčním barvivem).
TE-bio, založil Linda Griffithová , Steven Tannenbaum , a Walker Inman zahájí příští rok ve spolupráci se společností Dupont a jedná se společností Pfizer jako potenciálním partnerem pro výzkum. Jejich mikroškálové jaterní tkáně jsou trojrozměrné. Hepregen, založený Sangeeta Bhatia a Salman Khetani vyvinula buněčné kultury, které se skládají z destiček s více jamkami, z nichž každá obsahuje dvourozměrné strukturované výrůstky jaterních buněk obklopené podpůrnými buňkami. Hepregen v současné době shání peníze a jedná se společnostmi Merck a Novartis. Oba modely fungují lépe než tradiční buněčné kultury používané farmaceutickými společnostmi, protože se pokoušejí napodobit strukturální složitost lidských jater.
Stále více se uznává potřeba in vitro alternativ v toxikologii, říká Michael Shuler , profesor chemického inženýrství na Cornell University. Pouze jedna z deseti sloučenin testovaných farmaceutickými společnostmi se stává produktem, říká Shuler, a polovina selhání je způsobena toxicitou.
Než může být sloučenina uvedena do klinických zkoušek, musí být testována na toxicitu na buňkách v kultuře a na zvířatech, obvykle hlodavcích. V současné době neexistuje dobrý způsob, jak předpovědět, zda je sloučenina toxická pro člověka, říká Tannenbaum, profesor toxikologie a chemie na MIT. Testování na zvířatech nikdy nebude schopné předpovědět veškerou toxicitu pro člověka. A testy, které se provádějí na jednoduchých buněčných kulturách, mají také velká omezení.
Játra jsou komplexní orgán, který má mnoho různých typů buněk, říká Tannenbaum. Tyto buňky si vyměňují chemické signály a dokonce na sebe vyvíjejí mechanické síly, které pomáhají udržovat jejich funkci; tvoří složité struktury včetně žlučových cest. Abyste získali jakoukoli funkci [v modelu], musíte mít několik typů buněk uspořádaných do struktury, jako jsou játra, říká. Když jsou buňky vyjmuty z jater a kultivovány tradičními prostředky, jejich profily genové exprese se velmi rychle změní a začnou se zhoršovat během několika dní.
Tento týden Bhatia a Khetani publikovaly článek v Přírodní biotechnologie který popisuje jaterní funkce buněk v jejich kulturách. Vytvářejí kultury naočkováním jaterních buněk na plastové destičky, které jsou opatřeny mikrovzorky s kruhovými skvrnami kolagenu. Buňky se shromažďují na kolagenu a jsou pak obklopeny podpůrnými buňkami nazývanými fibroblasty. Jaterní buňky uspořádané v tomto pečlivě kontrolovaném vzoru jsou lepšími napodobeninami lidských jater než jaterní buňky rostoucí samy o sobě. Po dobu čtyř až šesti týdnů si tyto buňky udržují profily genové exprese srovnatelné s profily jaterních buněk v lidském těle; pokračují v produkci enzymů, které rozkládají a modifikují léky; a dokonce tvoří fungující žlučovody, důležité transportní systémy v játrech. Když byly shluky jaterních buněk vystaveny známým toxinům z lidských jater, vykazovaly stejné relativní toxické účinky.
Důležité je, že když byly vystaveny nízkým dávkám konkrétních léků po dobu několika týdnů, buňky vykazovaly chronickou toxicitu. Taková toxicita je klinicky významná vzhledem ke způsobu, jakým lidé skutečně berou drogy – každý den po dlouhou dobu –, ale u konvenčních jaterních kultur není možné detekovat chronické účinky, protože umírají příliš brzy.
Tyto buňky podle mnoha kritérií vypadají extrémně [játrům], říká Charles Rice , který řídí Centrum pro studium hepatitidy C na Rockefellerově univerzitě. Bhatiiny jaterní kultury jsou blíže in vivo než tradiční tkáně používané ke studiu jater v laboratoři, říká Riceová, ať už jde o buněčné linie rakoviny jater nebo rychle se zhoršující plátky jaterní tkáně. Měřítko a přesnost jsou opravdu dechberoucí. Farmaceutické společnosti budou mít velký zájem. Rice spolupracuje s Bhatia na využití jaterních modelů k růstu hepatitidy C, s dobrými předběžnými výsledky. Virus, který infikuje 3 procenta celosvětové populace a je hlavní příčinou transplantací jater ve Spojených státech, je obtížné studovat v laboratoři.
Tyto lépe fungující kultivační systémy mohou také pomoci odhalit léky, které jsou toxické pro srdce. Vědět, jak jsou tyto sloučeniny zpracovávány v játrech, je zásadní. Droga, která je ve svém původním stavu neškodná, se může po průchodu játry proměnit na sloučeninu toxickou pro srdce, říká Cornell's Shuler. Nové způsoby studia jater umožňují praktické testování toxicity nejen samotné drogy, ale také jejích metabolitů. Shuler vyvíjí to, co nazývá tělo na čipu, mikrofluidní systém, který spojuje více typů tkání, aby napodobil interakci orgánů v těle. Říká, že Bhatiiny kultury by mohly být zapojeny do takového systému, aby poskytly jaterní kompartment. (Shulerovo dílo bylo komercializováno Hμrel z Beverly Hills, CA. Loni Hµrel oznámil spolupráci s farmaceutickou společností Schering-Plough .)
Další možností, kterou se tyto nové modely jater otevírají, je testování účinků kombinací léků. Pacienti často užívají více než jeden lék najednou a léky, které jsou bezpečné, když se berou samostatně, mohou mít vzájemně neočekávané toxické interakce. Nové modely jater lze použít k provádění studií s vysokou propustností a mělo by být praktičtější testovat kombinace léků na potenciální toxicitu, říká Shuler.
Tannenbaum předpovídá, že to způsobí revoluci ve způsobu testování drog. Hepregen zahájí beta testování s farmaceutickými společnostmi v příštím roce; Spoluzakladatel společnosti Salman Khetani říká, že jemu a jeho kolegům zbývá zhruba rok od odeslání jejich produktů.