211service.com
Lidský genom o deset let později
Dne 13. června 2010 se New York Times vyšel na titulní straně příběh o humbuku genomiky. Článek s titulkem O dekádu později, Genová mapa přináší jen málo nových léků, tvrdil, že projekt Human Genome Project, jehož výsledky byly oznámeny na tiskové konferenci v Bílém domě v červnu 2000 a podrobně zveřejněny v únoru 2001, musel ještě splnit svůj slibují najít základní příčiny mnoha běžných nemocí. Příběh tvrdil, že genom je složitější, než si mnozí vědci představovali, takže je obtížné izolovat funkce tří miliard jednotek DNA nebo párů bází, jejichž sekvenci projekt určil. Jiní novináři a blogeři brzy ponuře zvažovali nedostatek výsledků projektu, jehož dokončení trvalo 13 let a 3 miliardy dolarů.
Zpráva pobouřila Erica Landera, který byl jedním z vedoucích projektu Human Genome Project a nyní řídí Broad Institute, přední biomedicínské výzkumné centrum, které je ve spolupráci Harvardské univerzity a MIT. Rád bych viděl citát tam, kde jsem to někdy propagoval, říká Lander. Zaznamenávám, že to bude trvat dlouho a že dalším krokem je najít základ nemoci a pak musíte vyrobit drogy. Řekl jsem, že to pomůže dětem našich dětí. Přechod od zárodečné teorie onemocnění k antibiotikům, která zachránila lidské životy, trval 60 let. To bychom mohli porazit. Ale každý, kdo si v roce 2000 myslel, že v roce 2010 uvidíme léky, něco kouřil.
Tento příběh byl součástí našeho vydání z ledna 2011
- Viz zbytek čísla
- předplatit
Lander cituje dlouhý seznam technologických pokroků a vědeckých poznatků, které přišly v důsledku projektu. Cena sekvenování DNA klesla ze stovek milionů dolarů na osobu na pouhé tisíce. Počet jednogenových aberací, o nichž je známo, že způsobují onemocnění – onemocnění, která jsou vždy vzácná a řídí se jednoduchým mendelovským vzorem dědičnosti – vyskočil z přibližně 100 na téměř 3 000. Rostoucí seznam běžných nemocí, které byly vysledovány k mnoha genetickým variantám, zahrnuje vše od typů slepoty po autoimunitní onemocnění a metabolické poruchy, jako je cukrovka. Studie spojily více než 200 genů s rakovinou – téměř trojnásobek počtu, který byl znám dříve.
Lander připouští, že mnoho rysů lidského genomu se dostalo do zřetelného zájmu teprve nedávno – rysy naznačující, že jde spíše o pohyblivý cíl, než se dříve myslelo. Geny, tradičně popisované jako oblasti DNA, které kódují proteiny, byly samozřejmě hlavním cílem výzkumníků. Nedávné studie však zdůraznily mimořádnou sílu oblastí DNA, které neobsahují kód samotného proteinu, ale spíše kontrolují spínače zapnutí/vypnutí, které řídí expresi genu, nebo rozsah, v jakém je tento protein skutečně produkován. Celý svět mikroRNA se přesunul do centra pozornosti kvůli jejich schopnosti umlčet geny.
Nové pole epigenetiky ukazuje, jak dva organismy s identickými genetickými sekvencemi mohou mít různé vlastnosti kvůli dědičným non-DNA faktorům, jako jsou methylové skupiny, což jsou běžné reaktivní chemické entity, které mění chování genů. Mnoho nemocí je nyní spojeno s nadbytečnými nebo chybějícími kopiemi genů, což je fenomén zvaný variace počtu kopií. Výzkumníci také věnují zvýšenou pozornost transposonům a dalším mobilním genetickým prvkům, které mohou způsobit mutace, uvíznout v genech nebo je úplně vymazat.
Žádný z těchto faktorů není nově objevený, zdůrazňuje Lander. Ale během posledních 10 let se funkce, které byly kdysi považovány za bitové hráče, staly hlavními herci a nyní často přitahují stejnou pozornost jako samotné geny. Genom tedy skutečně obsahuje mnohem více nepohodlných pravd, než se před deseti lety předpokládalo. Změnila se samotná představa o tom, co dědíme a co předáváme.
Přesto je vrcholem hlouposti, tvrdí Lander, tvrdit, že tato složitost ztěžuje vývoj diagnostiky, léčby a léčby. Uvádí příklad nedávných studií, které spojily téměř 100 genů s metabolismem lipidů. Jeden z nich, který má sám o sobě nepatrný účinek, je cílem statinových léků, které mnoho lidí užívá ke snížení cholesterolu. To, že se na problému podílejí desítky genů, tedy neznamená, že k jeho napadení potřebujete desítky léků; spíše to podle něj odhaluje, že existují desítky způsobů, jak zasáhnout. Veškerá biologická věda funguje tak, že shromažďuje složitost a uznává, že je součástí omezeného repertoáru událostí, říká. Na genomu je vzrušující to, že nám přinesl celkový obraz a umožnil nám vidět jednoduchost.
Hlavní výzvou dneška je katalogizovat a vnést řád do toho, co často vypadá jako chaos – úkol, který není překvapivý pro ty, kdo na genomu léta pracovali. Jak říká Marc Vidal, genetik z Dana-Farber Cancer Institute v Bostonu, od poloviny 90. let existoval silný pocit, že pouhé sekvenování genomu nebude stačit.
ZKRATKY
Zvýšené porozumění lidskému genomu bylo z velké části poháněno rychlým pokrokem v technologii. A jediný nejhlubší pokrok byl v ceně a rychlosti sekvenování. Náklady klesly desetkrát ročně za posledních pět až šest let, takže je to skutečně úžasný exponenciální pokles ve srovnání s počítačovým průmyslem, říká genetik z Harvardské univerzity George Church, který pomohl vyvinout mnoho klíčových sekvenačních technologií.
I s pokrokem v technologii však stále stojí kolem 20 000 dolarů sekvenování kompletního lidského genomu – mnohem méně než 3 miliardy dolarů, ale stále vysoká cena. A hlavní strategií oboru pro spojení genetické výbavy s pozorovatelnými rysy – genotyp s fenotypem – je porovnat velký počet jedinců v naději, že se podaří identifikovat rozdíly, které by mohly vysvětlit například to, proč se u jedné skupiny rozvine schizofrenie a u jiné nikoli.
Během posledního desetiletí se celogenomové asociační studie, které prověřují mnoho jedinců za účelem identifikace genetických variací sdílených lidmi s konkrétním onemocněním, staly standardní technikou pro porovnávání DNA z velkých skupin lidí bez potřeby kompletních sekvencí. Tyto studie byly intenzivně zkoumány: byly středem zájmu New York Times článek Landers napadl a mnoho kritik ve vědecké literatuře.
První kolo těchto studií se pokusilo objevit geny onemocnění se zaměřením na mutace zahrnující variace v jediném páru bází DNA – mutace, které byly relativně běžné a postihovaly více než 5 procent populace. Myšlenka je, že tyto běžné varianty, nazývané jednonukleotidové polymorfismy (SNP), mají tendenci se vyskytovat v určitých vzorcích v genomu a předávají se společně. Slouží tedy jako markery pro okolní DNA: lidé, kteří sdílejí sady SNP, které jsou známé jako bloky haplotypů, by měly sdílet stejné verze specifických genů. Studie nazvaná projekt HapMap, která se zabývala více než 200 lidmi ze čtyř různých populací, vytvořila katalog lidských variací, o nichž vědci doufali, že umožní celogenomovým asociačním studiím najít vše od genetických faktorů, které způsobují, že lidé onemocní až po evoluční rysy v populacích. . Asociace mezi konkrétními haplotypy a rysy neodhalily genetické příčiny, ale upozornily na malé oblasti na chromozomech – oblasti, o kterých se předpokládalo, že obsahují odpovědi.
Ukázalo se však, jak tvrdil genetik David Goldstein z Duke University v kritice zveřejněné ve vydání z 23. dubna 2009 New England Journal of Medicine Tato běžná variace přináší mnohem menší fenotypovou razanci, než se očekávalo. Studie o výšce, poznamenal Goldstein, nalezla 20 variant, které dohromady vysvětlovaly pouze asi 3 procenta variací nalezených u lidí. Tyto druhy výsledků vedly některé výzkumníky k tomu, aby si lámali hlavu nad chybějící dědičností a temnou hmotou genomu. Klíčovým problémem při použití celogenomových asociačních studií k hledání genetických kořenů onemocnění, tvrdil Goldstein, je to, že mnoho běžných onemocnění lze připsat řadě vzácných variant spíše než několika běžným. Zdůvodnil také, že tyto studie budou mít malý význam v případech, kdy velký počet genů každý z nich jen málo přispívá k nemoci, protože když by genetika ukazovala na všechno, neukazovala by na nic.
Esej v Buňka o rok později Mary-Claire King a Jon McClellan z Washingtonské univerzity v Seattlu vypálili další salvu na celogenomové asociační studie. Souhlasili s Goldsteinem o úloze vzácných variant v nemoci a dále tvrdili, že stejná mutace může způsobit různá onemocnění u různých lidí, zatímco různé mutace mohou způsobit stejnou nemoc. Navíc napsali, že pokud je mutace tak vzácná, že se vyskytuje pouze u několika jedinců a jejich nejbližších rodin, při analýze tisíců nepříbuzných lidí uniknou genetické kořeny nemoci. Došli k závěru, že počet genetických cest k onemocnění je mnohem větší, než se dříve odhadovalo.
Taková kritika podle genetika Davida Altshulera z Massachusetts General Hospital v Bostonu míjí smysl, podle kterého útoky na celogenomové asociační studie ignorují hojné důkazy, že tyto studie odhalily důležité souvislosti s nemocí. Některé studie, které se pokoušely spojit společné varianty se společnými rysy, nalezly velmi slabé souvislosti, připouští, ale poukazuje na několik, které odhalily relativně velké genetické faktory u cukrovky, srdečních chorob u Jihoasijců, selhání ledvin u Afroameričanů a srpkovitou anémii. anémie u Evropanů, mezi jinými nemocemi.
Altshuler uznává, že celogenomové asociační studie mají své nedostatky, ale říká, že vzhledem k nákladům na sekvenování byla tato zkratka pro vědu velkým přínosem. Dáte za 10, 20 let kapku krve do přístroje a získáte perfektní sekvenci, a to je vše, co uděláte? Ano, říká. V roce 2010, je to vše, co byste měli udělat? Ne, pokud nejste přísní. Sekvenční zpracování stojí mnohem více.
Dokonce i kompletní sekvence DNA sestavená projektem Human Genome Project měla zásadní omezení: každý jednotlivec skrývá mnohem více variací, než detekoval. Máme diploidní genom s jedním chromozomem zděděným od každého z našich rodičů. Máme tedy dvě kopie, každou z 23 různých chromozomů, ale projekt Human Genome Project jednoduše sekvenoval 23 chromozomů – složený soubor sestavený z několika jedinců. V roce 2007 Craig Venter, který vedl soukromé sekvenační úsilí, které bylo předním konkurentem projektu Human Genome Project, spolupracoval se Stephenem Schererem, lékařským genetikem z Nemocnice pro nemocné děti v Torontu, na sekvenování jeho kompletního diploidního genomu a našel více než čtyři miliony rozdílů mezi chromozomy, které zdědil po matce a otci. Extrapolace z tohoto zjištění naznačovala, že množství variací mezi lidmi nebylo 0,1 procenta, jak odhadoval Human Genome Project, ale spíše 0,5 procenta. U všech studií byste se měli dívat na genom v diploidním kontextu, říká Scherer. tam musíme jít.
BUŇKA
Během posledního desetiletí výzkumníci zmapovali mnoho nuancí rysů genomu a nyní dolaďují metody sekvenování a další technologie, které rozšíří jejich chápání genomické krajiny. Ale celkově sen o využití těchto znalostí ve prospěch lidského zdraví zůstává právě tím. Najít použitelné lékařské informace uprostřed obrovského množství genomických dat je nesmírnou výzvou.
Řada různých schémat se nyní pokouší dát smysl těmto horám dat, jejichž cílem je katalogizovat všechny proteiny (proteom), molekuly RNA (transkriptom), metabolity (metabolom) a interakce (interaktom). Někteří výzkumníci však tvrdí, že je zásadní dát tuto rozsáhlou sbírku dat do biologického kontextu. Sydney Brenner, vědec ze Salk Institute for Biological Studies v La Jolla v Kalifornii a University of Cambridge v Anglii, zaujímá obzvláště drsný názor. Tato ‚omická‘ věda nás zkazila, říká Brenner, který v roce 2002 získal Nobelovu cenu za vedení projektu, který o čtyři roky dříve dokončil první celou sekvenci mnohobuněčného organismu, červa. Caenorhabditis elegans . Vytvořilo to myšlenku, že když jen nasbíráte hodně dat, všechno bude fungovat.
Brenner tvrdí, že organizační princip myšlení o genomu lze nalézt v buňce, základní jednotce života. V eseji, kterou publikoval v čísle 12. ledna 2010 Filosofické transakce Královské společnosti B Brenner nastínil projekt nazvaný CellMap, který by katalogizoval každý typ buňky v těle a podrobně popsal, jak se různé genetické oblasti (nikoli geny) chovají v každém buněčném prostředí. Porovnal to s mapou města, která identifikuje každý dům, lidi, kteří v něm žijí, a interakce uvnitř a mezi domy. Myslím, že bychom měli dělat genetiku, ne genomiku, říká Brenner. Když děláte genetiku, zaměřujete se na funkci. Když děláte genomiku, jsou to jen písmena a čísla. Nikdo si neláme hlavu se spoji.
Přístup zaměřený na buňky je pouze jednou z možných cest k pochopení genomických dat. Ale přesvědčení, že sekvence DNA a další genetické informace nebudou lékařsky užitečné, dokud nebudou lépe propojeny s biologií, je mezi vědci běžné. Místo toho, aby začínali s DNA a doufali, že zjistíme, jak vede ke komplexním nemocem, je podle nich potřeba zaměřit se na pacienty a na to, co se z biologického hlediska pokazilo; pak se výzkumníci mohou pokusit pochopit základní genetiku. Začněme u pacienta a pracujme pozpátku, říká Altshuler. Něco, co hluboce snížilo biomedicínský dopad [genomické] práce, je nezpochybnitelná víra, že všechno se lze naučit v redukcionistických přístupech a modelových systémech. Potřebujeme je, ale potřebujeme značné investice do studia lidské bytosti.
Harvardská církev souhlasí s tím, že nebylo uděláno dost pro propojení genomických dat s pozorovatelnými vlastnostmi. V roce 2004 spustil projekt osobního genomu, jehož cílem je sekvenovat DNA 100 000 lidí, kteří dobrovolně sdílejí své lékařské záznamy a fakta o svém životním stylu. Bez těchto informací je problematické porozumět tomu, jak sekvence DNA jedince způsobuje nebo souvisí s nemocemi, říká Church: Je to překážka interpretace. Skončí to přílišným zjednodušením toho, co musí být jedním z nejsložitějších biologických problémů – jak lidé fungují.
Vzhledem k tomu, že výzvou bylo odhalit genetický základ nemocí, je skličující, Altshuler říká, že za poslední desetiletí bylo dosaženo velkého pokroku. Éra mapování genů pro nemoci velmi brzy skončí, předpovídá. Nejsem si jistý, jestli to bude pět let nebo 10 let – a nemyslím tím, že budeme vysvětlovat veškerou dědičnost. Ale jakmile seřadíme sto tisíc lidí nebo milion, budeme vědět, co je potřeba vědět.
Deset let po dokončení projektu Human Genome Project vědci stále nacházejí zásadní překvapení ve způsobu, jakým dědíme nemoci. (viz Temná hmota genomu ) . Navzdory neznámým však vědci začínají používat data z genomu k odhalení jedné z největších záhad medicíny: jak a proč se buňka změní na rakovinu (vidět Genom rakoviny ) . Propast mezi příslibem projektu Human Genome Project a realizací tohoto příslibu na klinice se jistě zúží, až výzkumníci rozeznají složité a jemné detaily genomické krajiny a podmínek, které ji utvářejí. To, že to trvá, by nemělo být žádným překvapením. Jak říká Lander: Když lidé říkají, že genom je mnohem složitější, než jsme si mysleli, musíte ustoupit a říci: ‚Jak jednoduché sis myslel, že to bude?‘
Jon Cohen je spisovatel a vědecký novinář se sídlem v San Diegu. Jeho nejnovější kniha je Téměř šimpanz: Hledání toho, co nás dělá lidmi, v deštných pralesech, laboratořích, svatyních a zoologických zahradách.