211service.com
Hledání „skrytých“ účinků drog
Vědci vyvinuli screeningový nástroj pro objevování neočekávaných účinků, které mohou mít drogy na živé buňky. Mohlo by to poskytnout lepší způsob identifikace potenciálních vedlejších účinků a aplikací nových léků – a odstranit náhodu z procesu objevování léků.
Uveřejněno v aktuálním čísle časopisu Příroda Chemická biologie , nový nástroj kombinuje moderní techniky chemického screeningu s počítačovou analýzou. S jeho pomocí by farmaceutické společnosti mohly získat brzký přehled o potenciálním použití a možných vedlejších účincích konkrétních léků, říká Stephen Michnick, který vede laboratoř katedra biochemie na univerzitě v Montrealu. Michnick, jeden z hlavních výzkumníků projektu, vyvinul tuto techniku s Johnem Westwickem, prezidentem a hlavním vědeckým důstojníkem v Odyssey Thera v San Ramon CA, která se specializuje na používání technik hromadného screeningu při objevování drog.
Většina léků působí interakcí s cílovými proteiny, aby ovlivnila jejich účinek na biochemické dráhy v buňkách. Ale protože tyto cesty a jejich interakce jsou složité, lék často může mít vedlejší účinky – prospěšné nebo toxické. Abychom tyto účinky odhalili, léky jsou dnes obvykle vyšetřovány jeden cílový protein po druhém, říká Graeme Milligan, molekulární farmakolog z Institutu biomedicínských věd a věd o životě, University of Glasgow. Ačkoli to funguje, tento přístup může být pro farmaceutický průmysl nákladný. Potenciálně toxické a necílové účinky jsou obecně objeveny až v pozdější fázi, říká, po vynaložení spousty času, peněz a úsilí.
Místo toho profilováním a porovnáním více než 100 známých léků tento nejnovější výzkum ukázal, že mnoho léků lze seskupit podle způsobu, jakým ovlivňovaly buňky – spíše než podle jejich struktury nebo proteinů, na které se zaměřovaly. Pomocí této metodologie vědci profilovali například antidepresivum sertralin, což ukazuje, že jeho profil pro určité biochemické dráhy byl podobný mnoha protirakovinným lékům, říká Michnick.
Výzkum analyzoval způsob, jakým jednotlivé páry proteinů interagují ve zdravých kultivovaných buňkách, zavedením inženýrských proteinů, které by se navázaly na každý pár a zářily, kdykoli dojde k jejich interakci. Vědci pak byli schopni použít automatizované screeningové techniky k měření těchto interakcí a toho, kde v buňce k nim došlo.
Porovnáním normálních reakcí těchto párů proteinů s těmi, které byly vystaveny konkrétnímu léku, vytvořili obrázek o tom, jak tento lék ovlivnil fáze každé biochemické dráhy. Vědci pak použili jednoduchý počítačový model ke kategorizaci léků podle toho, jak tyto cesty ovlivňují. To jim umožnilo porovnat a nakonec předpovědět celkový účinek každého z těchto existujících léků na buňky. Bylo například zjištěno, že čtyři existující léky, které se v současnosti nepoužívají k léčbě rakoviny, byly seskupeny společně s léky inhibujícími rakovinu, což naznačuje, že mají podobné účinky na inhibici růstu rakoviny, což bylo později ověřeno.
Ačkoli se cesty použité v tomto experimentu zaměřovaly na protirakovinné terapie, je možné prověřit další účinky, říká Michnick. Provedením profilů toxinů a známých neúspěšných léků by mělo být možné najít další známé i neznámé účinky.
Celý tento proces je velmi podobný vytváření funkčních otisků léků, říká Jim Wells, biochemik na katedře farmaceutické chemie Kalifornské univerzity v San Franciscu a prezident společnosti Sunesis Pharmaceuticals. A co víc, takové techniky výpočetní analýzy jsou stále populárnější, říká Stephen Muggleton, vedoucí Computational Bioinformatics Laboratory na Imperial College London. Ačkoli se počítačové algoritmy používají při objevování léků po celá desetiletí, říká, že jde především o statistické techniky. A v poslední době došlo k posunu směrem k sofistikovanějším způsobům cílení na specifické proteinové interakce.
Michnick souhlasí s tím, že jeho technika zahrnuje různé existující nástroje. Co je na tomto přístupu jedinečné, je to, že to děláme na živých buňkách, říká. To má výhodu oproti testům na izolovaných proteinech: je možné identifikovat nejen rychlost odezvy, ale také to, kde se v buňce může objevit. Vědět, zda k interakcím dochází blízko jádra nebo buněčné membrány, může pomoci objasnit zapojené mechanismy, říká, a nakonec pomoci zlepšit proces objevování léků.