Rodina poznává tajemství svých genomů

V listopadu 2009 se rodina Westová pustila do neobvyklého rodinného projektu. Rodiče John a Judy a teenageři Anne a Paul si nechali sekvenovat své genomy a pověřili tým vědců ze Stanfordské univerzity, aby interpretovali význam spojených 24 miliard písmen DNA v těchto genomech.

Sekvenční tým: John West vpředu nechal sekvenovat genom své rodiny. Tým výzkumníků ze Stanfordu, včetně Euana Ashleyho, středního a Ricka Deweyho, pomohl interpretovat to.

Zjištění byla dnes zveřejněna v časopise PLoS genetika , jsou prvním pokusem analyzovat genom zdravé rodiny, čin, který členům rodiny poskytuje vodítka k jejich budoucímu riziku onemocnění, poukazuje na změny životního stylu, které mohou pomoci tato rizika zmírnit, a upozorňuje na léky, které s největší pravděpodobností pomohou nebo ublížit jim. Jednou z hlavních výhod sekvenování rodiny je to, že generuje mnohem přesnější data, protože umožňuje vědcům odfiltrovat chyby sekvenování. V širším měřítku projekt naznačuje budoucnost osobní genomiky, zachycuje jak potenciál preventivní medicíny, tak výzvy při interpretaci významu genomu pro lidi, kteří jsou převážně zdraví.

Hlavní částí projektu byl vývoj efektivních nástrojů pro interpretaci obrovské složitosti lidského genomu. Tyto nástroje se stávají stále důležitějšími, protože náklady na sekvenování prudce klesají – z přibližně milionu dolarů na genom v roce 2007 na nyní mezi 4 000 a 10 000 $ – a jak roste počet sekvenovaných genomů dostupných pro analýzu. (John West, bývalý šéf Solexa, sekvenačního startupu koupeného Illuminou v roce 2007, zaplatil Illumina 40 000 $ za genom v roce 2009.)

Data vycházejí hustě a rychle a jako komunita vědců a lékařů se musíme zamyslet nad tím, co s tím uděláme, říká Euan Ashley , kardiolog a šéf Stanfordského týmu. Poté, co v loňském roce pomohl kolegovi Stephenu Quakeovi s interpretací jeho genomu – projekt, který zahrnoval syntézu roztroušeného výzkumu lidského genomu za desítky let a zjištění, jak jej aplikovat na žijícího, dýchajícího člověka – začal Ashleyův tým dostávat hovory od jednotlivců i výzkumníků. a žádá o pomoc při interpretaci genomů.

Sekvenování genomu je skutečně v jakémsi bodu zlomu. Náklady na sekvenování jsou nyní na stejné úrovni jako u diagnostických testů, které analyzují jen několik genů, což znamená, že pro ty, kteří mají podezření na dědičné poruchy, má nyní ekonomický smysl sekvenovat celý genom spíše než jen podezřelé geny. I když jsou tyto vysoce prediktivní a žalovatelné [varianty] považovány za vzácné společně, všichni jsou ohroženi a měli by být stejně ochotni za to utratit jako za pojištění proti požáru a další nepravděpodobné nepředvídatelné události, říká George Church, genetik z Harvardu, který se účastnil obou. projekty West a Quake. Churchova skupina provedla podobnou analýzu 64 genomů v rámci projektu osobního genomu, neziskového úsilí o sekvenování a interpretaci tisíců genomů.

Ashley, West a další dva spolupracovníci od té doby založili startup s názvem Osobní komercializovat nástroje, které vyvinuli. Společnost se zpočátku zaměří na analýzu genomových sekvencí pro výzkumné pracovníky, ale nakonec se zaměří na přesun do klinické sféry. Co se stane, až budou tisíce rodin, jako jsme my? říká West. Shodli jsme se, že by mělo smysl založit to jako společnost.

Rodinný genom: Rodina West, zobrazená zde na dovolené na Aljašce, je první zdravou rodinou, u které byly sekvenovány a interpretovány genomy všech jejích členů pro lékařské účely.

West poprvé ochutnal sílu genomické medicíny v roce 2003 poté, co prodělal plicní embolii, krevní sraženinu, která se přesunula do jeho plic. Dozvěděl se, že má mutaci v genu zvaném Factor V Leiden, který vede k abnormální srážlivosti krve a vyskytuje se u asi 2 až 3 procent populace USA.

Ukázalo se, že se s tím můžete docela snadno vypořádat, pokud o tom víte, říká West, který po objevení mutace provedl jednoduché změny životního stylu, vyhýbal se určitým potravinám a ujistil se, že se pohybuje na dlouhých letech. Dozvědět se o tomto riziku tím, že dostanete e-mail s vaší genomovou sekvencí, je lepší než to zjistit tím, že skončíte v nemocnici, říká.

West přemýšlel, zda lze podobné poznatky nalézt v jeho genomu nebo v genomu jeho rodinných příslušníků.

Rodina West patří mezi první uživatele 23andMe, společnosti přímo pro spotřebitele, která nabízí genetickou analýzu některých nejběžnějších genetických variací. Dozvěděli se, že John předal svou mutaci srážející krev na dceru Anne. Znalosti také využila při rozhodování o své vlastní zdravotní péči. Když jí lékař navrhl antikoncepční pilulky na pročištění kůže, Anne věděla, že by neměla užívat léky na bázi estrogenu, které mohou zvýšit riziko srážení krve.

Všichni víme, že máme nemoci, které se vyskytují v rodině, říká Ashley. Posloupnost nám umožňuje vědět, která rizika jste zdědili a od kterého jednotlivce.

Jakmile náklady klesly dostatečně nízko, Westové se naplno vrhli do sekvenování celého genomu. Jednou z hlavních výhod sekvenování rodiny je to, že generuje mnohem přesnější data. Porovnáním mezigeneračních genomů mohou vědci identifikovat pravděpodobné chyby hledáním míst, kde se genom dítěte liší od genomu rodičů. Loni Leroy Hood a spolupracovníci sekvenovali čtyřčlennou rodinu ve snaze identifikovat genetické variace, které jsou základem vzácného onemocnění zvaného Millerův syndrom, který obě děti zdědily. Odhadli, že chyby jsou 1000krát častější než skutečné mutace.

Přesnost je skutečně vylepšena tím, že máme rodinné sekvenování, říká Eric Topol , vedoucí Scripps Translational Science Institute v San Diegu, který se na studii nepodílel. Topol předpovídá, že tento přístup bude častější s tím, jak sekvenování celého genomu poroste.

Většina dosavadních lékařsky relevantních snah o sekvenování byla zaměřena na děti se vzácnými genetickými chorobami; cílem je najít příčinu nemoci – obvykle jednu mutaci – spíše než probírat význam zbytku genomu. Ale Ashleyho tým měl za úkol přiblížit se ke genomu tak, jak by to mohl udělat budoucí lékař primární péče: vyhledat co nejvíce užitečných lékařských informací a použít je k doporučení způsobů, jak předcházet zdravotním problémům, kdykoli je to možné.

Stanfordský tým se zaměřil na běžné genetické variace (ty, které se vyskytují u více než 5 procent populace), genetické variace, které byly spojeny s metabolismem léků, a proto mohou ovlivnit účinnost některých léků a riziko vedlejších účinků. Hledal také vzácné variace, které mohou souviset s vážnými dědičnými poruchami, jako je cystická fibróza. Používal databáze vyvinuté dvěma členy týmu, Atul Butte a Russ Altman , které zahrnují výzkum shromážděný z tisíců vědeckých prací.

Tým zjistil, že Anne i John sdílejí druhou variantu spojenou s poruchou srážlivosti krve. Zatím však není jasné, zda tato mutace přispěla k Johnovým předchozím lékařským problémům, což zdůrazňuje jednu z výzev v interpretaci genomu. Kámen úrazu je dát dohromady všechny různé varianty spojené s nemocí, říká Ashley. Máme dobrý odhad jednotlivých efektů, ale co je těžší, je pokusit se zjistit efekt více variant.

Matka Judy zjistila, že má mutaci spojenou s rizikem karotidové stenózy, zúžení tepny spojující srdce a mozek, kterou předala oběma dětem.

Někteří vědci, lékaři a tvůrci politik vyjádřili obavy, že genetické testování, které zdůrazní zvýšené riziko běžných onemocnění, povede k tomu, že lidé budou dostávat zbytečné diagnostické testy, čímž bude zpoplatněn již tak přetížený lékařský systém. West se však domnívá, že prediktivní testování ve skutečnosti pomůže efektivněji alokovat lékařské zdroje a předejít nákladným komplikacím a také potřebě závažnější léčby v pozdějším věku. Hospitalizace a léčba mrtvice, srdečního infarktu nebo embolie stojí desítky tisíc dolarů. Z tisíců možných testů ukazuje genetické testování hrstku, na kterou je třeba dávat pozor, říká.

Jednou z oblastí medicíny, kterou může genomická analýza přepracovat nejrychleji, je farmakologie. Vědci provedli rozsáhlou analýzu účinku variací v genech, které metabolizují různé léky. West například užívá denně warfarin na ředění krve, lék, který je třeba pečlivě dávkovat, aby nespustil nadměrné krvácení. Analýzou variací v genech zapojených do metabolismu léků byli vědci schopni předpovědět optimální dávku, ke které West dospěl před několika lety pomocí pracného procesu pokus-omyl. S tímto typem analýzy můžete začít sladit podmínky v rodině a poradenství pro drogy, říká Topol. To je jedinečné a pozoruhodné.

V rámci analýzy výzkumníci vyvinuli alternativní verzi referenční sekvence – genomové sekvence vytvořené v projektu lidského genomu, kterou genetici používají k porovnání nových genomů. Nezachycuje mnoho genetických variací a nemá žádné etnické informace, říká Frederick Dewey , jeden z řešitelů projektu. Použili HapMap a 1 000 Genomes Project, dva mezinárodní projekty určené ke katalogizaci lidské genetické rozmanitosti, k vytvoření komplexnější referenční sekvence.

skrýt